Interleukin-33/ST2 in kardiovaskulärer Pathophysiologie

Interleukin (IL)-33 ist ein neues Mitglied der IL-1 Zytokin Familie und ein ST2 Rezeptor Ligand. IL-33 existiert sowohl als intrazellulärer Effektor als Pro-Peptid Form als auch als extrazellulärer Ligand in seiner reifen Peptid- Form. Obwohl IL-33 anderen Mitgliedern der IL-1 Zytokin Familie, nämlich IL-1 und IL-18, in seiner Struktur ähnlich ist, zeigt es unterschiedliche Expression und Funktionen. Vor kurzem wurde es gezeigt, dass zusätzlich zu der Rolle von IL-33/ST2 in der Pathogenese von "klassischen" entzündlichen Krankheiten, dieses System auch in der kardiovaskulären Pathophysiologie eine Rolle spielt. ST2 Expression ist nach dem Myokardinfarkt (MI) in den Herzen von Mäusen erhöht. Lösliche ST2 wurde als Biomarker bei Patienten mit MI und Herzinsuffizienz (HF) identifiziert. Es wurde auch gezeigt dass das Fehlen von ST2 zu reduzierter Herzfunktion und zu geringerem Überleben nach Drucküberbelastung des linken Ventrikel in Mäusen führt. Die Behandlung von Apolipoprotein E (ApoE) Knockout-Mäusen (ApoE-/- ) mit IL-33 reduzierte die Entwicklung des atherosklerotischen Plaques. Die Mechanismen, welche für positive Effekte der IL-33/ST2 Signaling im kardiovaskulärem System verantwortlich sind, wurden allerdings noch nicht aufgeklärt. Daher erscheint die Erforschung des Zusammenspieles dieser Komponenten bei kardiovaskulären Pathologien wie der Ischämie und der Atherosklerose von potentiellem Interesse zu sein. Hier planen wir die Expression, Regulation und Funktionen des IL-33/ST2 System in humanen kardialen Zellen (Fibroblasten und Myozyten) und vaskulären Zellen (glatten Muskelzellen und Endothelzellen aus Koronararterien und Aorten) in vitro, im Herzgewebe von an Herzinsuffizienz erkrankten Patienten ex vivo, und in Maus MI- und Atherosklerose-Modellen in vivo zu untersuchen. Wir planen weiters die Regulation von IL-33 und ST2 in den Zellen in vitro durch Hypoxie, entzündliche Zytokine wie IL-1ß, IL-18, Tumor Nekrose Faktor-a und Interferon-, durch Mitglieder der Glykoprotein 130 Zytokinen Familie, und durch die T Lymphozyten Typ 2 Zytokine IL-4 und IL-10 zu untersuchen. Um eine potentielle funktionelle Rolle des IL-33/ST2 Signaling während der Myokardischaemie und in der Atherosklerose zu untersuchen, planen wir ST2 Knockout-Mäusen (ST2-/- ) zu verwenden und ApoE -/- /ST2 -/- Doppel-Knockout-Mäusen zu generieren. In den IL-33-behandelnden Zellen, in ST2-/- Mäusen nach MI, und in ApoE -/- /ST2 -/- Mäusen, planen wir Komponenten des Matrix Metalloproteinase (MMP)/Tissue Inhibitors of MMP (TIMP) und des Plasminogen/Plasmin Systemen, Transforming Growth Factor-ß, die Chemokine Monocyte Chemoattractant Protein-1 und IL-8, und die Makrophagen/Granulozyten Reifungsfaktoren Macrophage Colony Stimulating Factor (M-CSF) und Granulocyte-Macrophage Colony- Stimulating factor (GM-CSF) auf RNA und Protein Niveau zu messen. Herz- und Gefäßremodeling sind ein wichtiger Überlebungsfaktor in Patienten mit den Atherosklerose, MI und HF. Die Aufklärung einer möglichen funktionellen Rolle des IL-33/ST2 Systems in diesen kardiovaskulären Pathologien könnte das IL-33/ST2 System als einen potentiellen Kandidaten für die Entwicklung neuer therapeutischer Strategien zur Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen etablieren.