Ca-vermittelte Transkription in der Herzinsuffizienz

Die Herzinsuffizienz ist eine der häufigsten Erkrankungen weltweit, deren Prävalenz steigt und für die es keine kausale Therapie gibt. Die Regulierung vom intrazellulären Kalzium (Ca 2+) in Kardiomyozyten nimmt dabei eine zentrale Rolle ein und Veränderungen im Ca2+ Haushalt werden als kausale Gründe für die Entstehung von Hypertrophie und Herzinsuffizienz gehandelt. Neueste Studien haben erste Evidenzen präsentiert, dass eine veränderte Lokalisation von Ca2+-sensitiven Transkriptionsfaktoren und deren Signaltransduktionswegen in und um den Zellkern an der Entstehung von Hypertrophie beteiligt sein können. Des Weiteren wurde vorgeschlagen, dass die Hülle des Zellkerns die lokale Ca2+-Konzentration kontrollieren kann. Diese neuartigen Beobachtungen, dass Hypertrophie verursachende Signalwege distinkt lokalisiert sind, ist ein vielversprechender Ansatz der kausal an der Entstehung der Herzinsuffizienz beteiligt sein könnte. Jedoch ist bis heute kaum etwas über den Ursprung und die subzelluläre Lokalisation von erhöhten Ca2+, sowie dessen Effekt auf Ca2+-sensitiven Transkriptionsfaktoren bekannt. Unsere Vorabdaten zeigen, dass eine strukturelle und funktionelle Umgestaltung der Kernhülle von humanen und murinen Kardiomyozyten bereits in der Frühphase der Herzinsuffizienz stattfindet. Diese strukturellen Veränderungen sind mit einer Veränderung im intrazellulären Ca2+-Haushalt verknüpft. Durch das Auftreten dieser Veränderungen bereits in der Frühphase der Herzinsuffizienz kann ein kausaler Zusammenhang mit dessen Entstehung vorgeschlagen werden. Um weitere Einblicke in diese vielversprechenden Ergebnisse zu erhalten, wollen wir in diesem Projekt die Hypothese untersuchen, ob Stimuli die einen selektiven Anstieg im nukleoplasmatischen Ca2+ hervorrufen (z.B. Endothelin-1), einen noch größeren und lokal distinkten Anstieg in perinuklearen Regionen und in Nukleoplasma hervorrufen. Unsere Kooperation mit dem europaweit führenden Labor für FRET Bildgebung erlaubt es uns diese Fragestellung mittels cutting-edge Methoden in Kardiomyozten eines hypertrophen Mausmodells und von insuffizienten humanen Herzen zu untersuchen. Mit Hilfe dieser Technik soll ein Zusammenhang zwischen dem lokalen distinkten Anstieg von Ca2+ im Nukleoplasma und der Aktivierung von Transkriptionsfaktoren und dem damit verbundenen hypertrophen Genprogramms gezeigt werden. In Summe sollen die Resultate dieses Projekts dazu dienen ein neues Konzept in der Entstehung der Herzinsuffizienz einzuführen, in welcher die distinkte Regulierung vom nukleoplasmatischen Ca2+ und dessen Effekt auf Transkriptionsfaktoren eine zentrale Rolle spielt. Durch die Identifizierung innovativer Aspekte in der Entstehung der Herzinsuffizienz sollen Wege für neue therapeutische Ansätze geebnet werden.

Schwere Herzkrankheiten, wie Hypertrophie und Herzinsuffizienz, sind weit verbreitet und mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität verbunden. Die Herzinsuffizienz betrifft derzeit mehr als 200.000 Menschen in Österreich und ist eine der häufigsten Ursachen verminderter körperlicher und psychischer Leistungsfähigkeit. Einschränkungen im Alltag und häufige Krankenhausbesuche verringern die Lebensqualität der Betroffenen und stellen darüber hinaus einen wesentlichen gesundheitsökonomischen Faktor dar. Der Entstehung der Herzinsuffizienz liegt ein Umbauprozess im Herzen zugrunde, das sogenannte kardiale Remodeling. Dieser Prozess führt im Herzen zu einer Verdickung der Muskulatur, welcher zunächst hilfreich ist, um eine vermehrte Pumparbeit zu leisten. Doch langfristig führt genau dieser Umbauprozess zu einer Schädigung des Herzens und einem Fortschreiten der Krankheit. Die zellulären Mechanismen, die dem kardialen Remodeling zu Grunde liegen, sind weitgehend unbekannt und standen im Mittelpunkt dieses Forschungsprojekts. Ziel war es, zu untersuchen, ob der Kalziumhaushalt (Kalzium ist der Hauptregulator der Herzkontraktion) in Herzzellen von Patienten mit Herzinsuffizienz verändert ist. Dazu wurden Zellen aus menschlichen Herzen gewonnen, die bei Herztransplantationen entfernt wurden. Mittels biophysikalischen Methoden wurden diese Herzzellen auf Erregungsleitung und Genexpression untersucht. Unsere Analysen brachten erstaunliche Ergebnisse zu Tage: Zum ersten Mal konnte nachgewiesen werden, dass Veränderungen innerhalb der Herzzelle ihren Ursprung im Zellkern haben. Diese Veränderungen führten zu einer veränderten Genexpression, die eine Störung des Kalziumhaushalts nach sich zogen. Diese Veränderungen wurden auch in Versuchstieren festgestellt und damit der Zusammenhang zwischen veränderter Kalzium-vermittelten Genexpression und Herzinsuffizienz bestätigt. Darüber hinaus zeigen unsere experimentellen Ergebnisse einen grundlegenden Mechanismus für die Entstehung der Herzhypertrophie und Herzinsuffizienz. Dieser beruht darauf, dass dem kardialen Remodeling Veränderungen des Kalziumhaushalts im Zellkern vorangehen. Die Normalisierung der beeinträchtigten Kalziumregulierung kann daher ein neuartiger Therapieansatz zur Vermeidung dieses schädlichen Umbauprozesses sein. Ziel weiterer Studien wird es daher sein, die zellulären Mechanismen genauer zu identifizieren, um neue innovative Behandlungsstrategien zu entwickeln.