Neue Modulatoren der CTLA-4 Regulierung und Autoimmunität

Wenn Immunattacken gegen den eigenen Körper geführt werden, leiden Patienten an Autoimmunität mit häufig lebensbedrohlichen Zuständen. Trotz Fortschritten in der Erforschung immunrelevanter molekularer Prozesse bleiben die krankheitsverursachenden Mechanismen weitgehend unbekannt. Bestimmte T-Zellen präsentieren sogenannte CTLA-4 Proteinrezeptoren an deren Oberfläche, die eine Schlüsselrolle in der Unterdrückung von inkorrekt aktivierten T-Zellen spielen. In Erkrankungen mit zu geringer Zahl dieser Proteine, zum Beispiel durch Genmutationen, kann dieser Regulationsmechanismus nicht im korrekten Ausmaß ausgeführt werden, was drastische Autoimmunattacken zur Folge hat. Ziel meiner bisherigen Forschung war, eine Kollektion von chemischen Molekülen auf deren Wirkung zur Hochregulierung von CTLA-4 zu testen, sowohl in T-Zellen von gesunden Blutspendern als auch von Patienten mit CTLA-4-Mutationen. Aufgrund meiner Fokussierung auf Medikamente mit bekanntem Wirkungsprofil erlaubte dies die Identifizierung von neuen Interaktionen zwischen den veränderten Signalwegen und der Regulation von CTLA-4 in T-Zellen. Zusätzlich zur erwarteten Wissenserweiterung über generelle Regulationsmechanismen des Immunsystems bietet die Arbeit mit klinisch-approbierten Medikamenten die einzigartige Möglichkeit, die im Zell- System gewonnenen Resultate auf potentielle therapeutische Anwendungen auf Patienten zu übertragen. Durch meine Forschung habe ich deutliche Hinweise auf neue Wirkungsweisen einer speziellen Art von Biomolekül entdeckt, welches bereits erfolgreich in anderen Immunerkrankungen therapeutisch angewandt wird. Die molekularen Mechanismen in der Immununterdrückung in T-Zellen sind jedoch weitgehend unbekannt. Ich habe nun einen fundamental neuen Ansatz entdeckt, indem das Molekül den immun-regulierenden Rezeptor CTLA-4 ankurbelt und dadurch eine molekulare Grundlage für seine Wirkungsweise liefert. In meinem Forschungsantrag möchte ich die zugrundeliegenden molekularen Wirkungsmechanismen studieren, indem ich hochmoderne Analysatoren von Zellvorgängen verwende, Zell-Sortierung sowie Mikroskopiertechniken zur Visualisierung von T-Zellproteinen, sowie Sequenzierungs- und Genomtechniken anwende um detaillierte Prozesse in T-Zellen zu studieren. Ich werde hierbei Primärzellen von Blutspendern als auch Patienten mit reduziertem CTLA-4 Protein vergleichen, um eine Relevanz für diese Erkrankungen festzustellen. Meine Studie wird die Erforschung von fundamentalen Prinzipien der T-Zellenregulierung voranbringen, und gleichzeitig neue Therapieansätze für Autoimmunerkrankungen durch CTLA-4 aufzeigen.