Entzündungshemmer aus natürlichen Quellen

Pflanzenbasierte Medizin wird seit jeher und auf der ganzen Welt eingesetzt um verschiedenste Leiden zu kurieren. Pflanzeninhaltstoffe interagieren sehr häufig mit tierischen Organismen und zeigen daher eine medizinische Wirkung, oft mit weniger unerwünschten Nebenwirkungen als synthetische Medikamente. Während zahlreiche Heilpflanzen und deren Inhaltsstoffe im alltäglichen medizinischen Gebrauch sind, bestehen gleichzeitig noch viele Unklarheiten über die aktiven Komponenten und ihre Wirkmechanismen. Synthetische Medikamente werden häufig dahingehend entwickelt mit einem einzigen Protein Target zu interagieren. Naturstoffe hingegen interagieren häufig an mehreren Stellen über einen polypharmakologischen Mechanismus, was es oft zu einer Herausforderung macht, ihren Wirkmechanismus umfassend zu erklären. Zieldieses Projektes ist es neue entzündungshemmendeNaturstoffemitHilfe von computerunterstützten Methoden zu finden. Zu diesem Zweck werden Computermodelle der typischen Interaktionsmuster zwischen kleinen Molekülen und bestimmten Protein Targets erstellt. Bei den Proteinen, die in diesem Projekt behandelt werden handelt es sich um Schlüsselenzyme in verschiedenen Entzündungsprozessen (Cyclooxygenase-1 und -2, 5- und 15-Lipoxygenase, 5- Lipoxygenase-activating Protein, lösliche Epoxid Hydrolase, mikrosomale Prostaglandin E2 Synthase 1, und Leukotrien C4 Synthase). Die generierten Modelle werden in Folge eingesetzt um große Naturstoffdatenbanken zu durchsuchen, um Moleküle zu finden, die das bekannte Interaktionsmuster erfüllen könnten und daher mit einer hohen Wahrscheinlichkeit auch im biologischen Experiment aktiv sind. Die erstellten Modelle werden insbesondere für die Suche nach Naturstoffen optimiert, indem bei der Erstellung deren besonderen strukturellen Eigenschaften Rechenschaft getragen wird. Um die Vorhersagekraft der Modelle zu bestätigen, werden die virtuellen Hits im biologischen Experiment getestet. Die solchermaßen validierten Modelle werden in weiterer Folge eingesetzt um gezielt nach Naturstoffen zu suchen, die mit mehreren Targets interagieren. Es ist damit zu rechnen, dass diese polypharmakologisch aktiven Naturstoffe auch eine Wirkung im lebenden Organismus, sowie ein gutesNebenwirkungsprofil zeigen. Durch diesen Prozess hoffen wir neuenatürliche Entzündungshemmer zu entdecken. Er ermöglicht die Identifikation der aktiven Komponenten sowohl von bekannten Heilpflanzen als auch solcher, die in pflanzlichen Lebensmitteln enthalten sind.

Das Projekt Entzündungshemmer aus natürlichen Quellen machte sich mit Hilfe von Computermodellen auf die Suche nach Naturstoffen, die mit verschiedenen Proteinen, welche an Entzündungsprozessen beteiligt sind, interagieren. Pflanzeninhaltsstoffe haben die häufig die Eigenschaft haben, an mehrere Zielproteine zu binden, das macht sie einerseits unselektiver, andererseits aber auch nebenwirkungsärmer. Im Zuge des Projektes wurden sowohl die Strukturen dieser mehrfachwirksamen Naturstoffe als auch die Strukturen ihrer Bindetaschen und deren Gemeinsamkeiten untersucht. Durch das Erstellen und Vergleichen von vereinfachten 3-dimensionalen Computermodellen, die die Interaktionspunkte zwischen kleinen Molekülen und den Bindetaschen von Proteinen darstellen (Pharmakophormodelle) wird es möglich gemacht strukturelle Voraussetzungen zu definieren, die es ermöglichen an mehrere Proteine gleichzeitig zu binden. Dadurch können am Computer Aktivitäten für Moleküle, abgeleitet aus ihrer 2D Struktur, vorhergesagt werden. Im Zuge des Projektes wurde eine Vielfalt solcher Modelle erstellt und auch zahlreiche neue Aktivitäten für Naturstoffe aufgefunden. Beispielsweise wurde festgestellt, dass zahlreiche natürliche Inhibitoren des Enzyms 5-Lipoxygenase auch als Aktivatoren der 15-Lipoxygenase fungieren können und dadurch zur Auflösung von Entzündungen beitragen können. Des Weiteren wurden das benzylierte Dihydrochalkon MF-15 und seine Derivate untersucht, welche in der Lage sind, das Wachstum von resistenten Krebszelllinien selektiv zu hemmen.