CD33 spezifische Nanobodies im Kampf gegen Alzheimer

Schätzungen zufolge leiden weltweit fast 50 Millionen Menschen an Demenz, wobei 6070 % der Fälle auf die Alzheimer-Krankheit (AD) zurückzuführen sind. Diese neurodegenerative Erkrankung beeinträchtigt wichtige kognitiven Funktionen wie das Gedächtnis und Lernen. Alzheimer wird hauptsächlich durch eine vermehrte Ansammlung bzw. gestörte Entfernung von Amyloid-Beta (Aß)- Peptiden verursacht, was zur Bildung von Aß-Plaques und in der Folge zu einer verstärkten Entzündung der Nervenzellen führt. Kürzlich hat die FDA drei monoklonale Antikörper für klinische Studien zugelassen, die Aß gezielt angreifen, um Plaques zu reduzieren. Die Behandlung ist jedoch nur im Frühstadium von AD wirksam und mit einem hohen Entzündungsrisiko verbunden. Insgesamt wurde bisher noch keine ausreichende Heilung oder Therapie gegen AD gefunden. Ein vielversprechender Ansatz besteht in der direkten Aktivierung von Mikroglia, um die Aufnahme und Entfernung von Aß-Plaques zu verbessern. Mikroglia gelten als die Makrophagen (Fresszellen) des neuronalen Systems, die Proteinaggregate und andere zelluläre Rückstände aufnehmen und abbauen. Im Laufe der Jahre wurden zwei wichtige Alzheimer-Risikogene identifiziert, welche sich auf Mikroglia befinden: TREM2 und CD33. Interessanterweise ist CD33 bereits als attraktive Zielstruktur zur Behandlung der akuten myeloischen Leukämie (AML) in den Fokus der Forschung gerückt. Im Jahr 2011 wurde CD33 als einer der am höchsten eingestuften Risikofaktoren für AD charakterisiert. Es wurde gezeigt, dass in AD-Gehirnen verstärkt CD33 auf Mikroglia zu finden ist. Kurz gesagt kann CD33 mit Aß interagieren, was den Verdauungsprozesses hemmt und in weiterer Folge zu einem Anstieg von Aß im Gehirn führt. Erstaunlicherweise zeigen Mausmodelle, die eine verkürzte CD33-Variante vorweisen, einen erhöhten Aß-Abbau durch Mikroglia und folglich weniger Aß-Plaques im Gehirn. Zusammengefasst ist CD33 ein potenzielles pharmakologisches Ziel, um die Interaktion mit Aß zu verhindern. In diesem Projekt beabsichtigen wir, bereits identifizierte CD33-spezifische Einzel- Domänen-Antikörper (Nanobodies) gezielt gegen CD33 einzusetzen, um die Aß-CD33-Interaktion zu unterbinden. Insgesamt sind in der Literatur über 20 verschiedene Nanobodies gegen CD33 beschrieben, die bereits als diagnostisches Werkzeug gegen AML eingesetzt wurden. In diesem Projekt testen wir die Hypothese, dass manche dieser Nanobodies mit hoher Affinität an CD33 binden und so die Mikroglia- spezifische Aß-Aufnahme und damit den Abbau von Aß fördern können.