Ein phylogenetischer Ansatz gegen Fettleibigkeit

Fettleibigkeit und Übergewicht sind Hauptrisikofaktoren für mehrere menschliche Krankheiten. Fettleibigkeit und Übergewicht können die Folge einer zu hohen Energieaufnahme (kalorienreiche Diät) sein, die den Energieverbrauch des Organismus übersteigt. Die Erhöhung des Energieverbrauchs stellt daher eine attraktive Strategie gegen Fettleibigkeit dar. Es scheint möglich den Energieverbrauch in Zellen von Organismen durch gewebeunabhängige Aktivierung des Zellstoffwechsels zu steigern. Konkret werden wir versuchen, Aktivatoren von sogenannten nutzlosen Substratkreisläufen zu identifizieren, die einfach Energie verbrauchen, ohne ein anderes Netto-Stoffwechselprodukt zu erzeugen. Beispiele für solche Stoffwechsel-Zyklen sind bekannt und natürlicherweise in Zellen vorhanden, aber wie und ob sie ohne metabolische Gegenregulation aktiviert werden können, ist wenig erforscht. Wir werden einen phylogenetischen Ansatz verwenden, das heißt, wir wollen pharmakologische Aktivatoren des zellulären Energieverbrauchs mithilfe eines Hefezell- basierten Wirkstoff-Screening-Systems identifizieren. Hefezellen ermöglichen groß angelegte und kostengünstige Experimente. Anschließend werden wir testen, ob unsere Erkenn tnisse aus Hefe für höhere eukaryontische Organismen konserviert sind und somit im Laufe der Evolution erhalten wurden. Wir werden ~2000 für die medizinische Anwendung zugelassene Wirkstoffe auf ihre potenzielle Wiederverwendung gegen Fettleibigkeit testen. Zugelassene Wirkstoffe haben ein bereits getestetes Sicherheitsprofil aus klinischen Phase-1-Studien, auch wenn diese Substanzen oft nicht die gewünschte Wirkung zur Behandlung anderer Kra nkheiten gezeigt haben. Daher ist bei Erfolg unserer Forschung in Zell- und Tiermodellen eine klinische Übertragung auf den Menschen möglich.

Im Rahmen des FWF-geförderten 1000 Ideen Projektes "Ein phylogenetischer Ansatz gegen Fettleibigkeit" mit der Zielsetzung, potentielle Wirkstoffkandidaten gegen Übergewicht/Fettleibigkeit zu finden, wurden erste Substanzkandidaten identifiziert. Es konnte erfolgreich ein Hefezell-basiertes Screening-System etabliert werden, welches die Identifizierung von Wirksubstanzen erlaubt, die in den Lipid- oder Energiestoffwechsel eingreifen und so den Fettgehalt von Zellen beeinflussen. Gleichzeitig wurde die Verträglichkeit mittels Messungen der Zelltod- und Wachstumsraten der Zellen überprüft. Mit dem etablierten System wurden im Zuge des Projektes über 800 für die Anwendung am Menschen zugelassene Substanzen auf neue, bisher unbekannte Wirkungen untersucht. Dabei zeigten 10 Substanzen eine Speicherfett-senkende Wirkung, ohne die Wachstums- bzw. Überlebensfähigkeit der Zellen zu beeinflussen. Bisher konnten die Mechanismen der Lipid-senkenden Wirkung zwar noch nicht erforscht werden, Folgeprojekte sollen aber ihre Wirkungsweise und Möglichkeit zur Behandlung von metabolischen Krankheiten wie Adipositas in geeigneten Modellen weiter untersuchen. Neben Substanzen mit Wirkung auf den Fettstoffwechsel konnten etwa 20 Kandidaten mit zytotoxischer Wirkung identifiziert werden. Dies könnte für die Entwicklung neuer antifungaler Strategien (z.B. Behandlung von humanpathogener Hefepilz Infektionen) relevant sein und bietet neue Anknüpfungspunkte für assoziierte Projekte, die in Zusammenarbeit mit Kooperationspartnern weiter untersucht werden sollen.