Transplanttoleranz durch Treg Therapie und Chimärismus

Die Langzeitergebnisse nach Organtransplantationen, die derzeit nach wie vor limitiert sind, könnten durch die Etablierung von Spender-spezifischer Toleranz verbessert werden. Gemischter Chimärismus, induziert durch die Transplantation von Spenderknochenmark, ist eine vielversprechende Toleranzstrategie. Das Potential dieses Ansatzes wurde vor kurzem durch klinische Pilotstudien unterstrichen, in denen Toleranz durch eine kombinierte Nieren- und Knochenmarktransplantation erreicht wurde. Die routinemäßige Anwendung dieser Strategie wird jedoch durch die Toxizität des zytotoxischen Konditionierungsregimes verhindert, das für ein Knochenmarkengraftment derzeit notwendig ist. Daher ist die Entwicklung von neuen Chimärismusprotokollen, die ohne Zytotoxizität (d.h. ohne Bestrahlung, Zytostatika und zytotoxische Antikörper) auskommen ein vordringliches Forschungsziel. In vorläufigen Studien konnten wir zeigen, dass die therapeutische Gabe von regulatorischen T Zellen gemeinsam mit Rapamycin das Engraftment von relevanten Dosen an allogenem Knochenmark und die Induktion von Spender-spezifischer Hauttoleranz ohne zytotoxische Konditionierung bewirkt. Dieses neu entwickelte, nicht-zytotoxische Toleranzprotokoll ist die Plattform für die beantragten translationalen Studien. Das übergeordnete Ziel des Projekts ist es, die detaillierte Untersuchung dieses "Treg-Chimärismus Protokolls" fortzusetzen und es für die klinische Anwendung zur Toleranzinduktion bei Organtransplantation zu entwickeln. Der Antrag verfolgt die drei Programmziele des Translational-Research-Programms: 1. Stärkung von weiterführender bzw. orientierter Grundlagenforschung an der Schnittstelle zur angewandten Forschung: Eine Strategie für die klinische Translation des Treg-Chimärismus Protokolls ist ausgearbeitet, inklusive der präklinischen Testung in einem Affenmodell; weiters werden mechanistische Fragen untersucht, die für die weitere Entwicklung von Bedeutung sind. 2. Ausbau von wissenschaftlichem Humanpotential ("Ausbildung durch Forschung"): Eine DoktorandIn (PhD) wird an einem kompetitiven Projekt arbeiten können, eingegliedert in eine Forschungsgruppe mit Erfahrung in der Ausbildung von jungen WissenschafterInnen. Nina Pilat hat als PhD Studentin das Modell entwickelt, das die Grundlage für diesen Antrag bildet. Sie würde die Gelegenheit haben, im Labor des Antragstellers als Post-Doc zu bleiben, die Arbeit an ihrem Modell fortzusetzen und ihre akademische Karriere langfristig aufzubauen. 3. Intensivierung von nationalen und internationalen Vernetzungen und Kooperationen: Mehrere aktive nationale und internationale Kollaborationen stärken das beantragte Projekt. Das beantragte Projekt soll mechanistische Erkenntnisse über das Treg-Chimärismus Modell liefern und es in ein Protokoll entwickeln, das reif für die klinische Anwendung ist. Sowohl der Nutzen für den individuellen Patienten als auch der gesellschaftliche Nutzen wären beträchtlich.

Das Projekt hat zum Ziel, die Langzeiterfolge nach Organtransplantationen weiter zu verbessern. Die Etablierung von immunologischer Toleranz gegenüber dem transplantierten Organ wäre dafür eine potentielle Lösung. In diesem Projekt haben wir ein neues Toleranzprotokoll untersucht, welches zwei Arten von Zelltherapien miteinander kombiniert (nämlich die Infusion von Spenderknochenmark gemeinsam mit sogenannten regulatorischen T Zellen (Tregs), die für die Regulation von Immunantworten wichtig sind). Dieses Treg-Chimärismus Protokoll ist besonders vielversprechend weil es keine riskante Vorbehandlung des Empfängerpatienten benötigt. Die Resultate des Projekts haben die detaillierten biologischen Mechanismen definiert, die für die erreichte Toleranz verantwortlich sind. Außerdem wurde der Subtyp der regulatorischen Zellen gefunden, der zu den besten Ergebnissen führt. Die Daten zeigen vor allem auch, wie außergewöhnlich effektiv der erreichte Toleranzzustand ist, was das große Potential dieser Strategie untermauert. Die erzielten Resultate sind wichtig für die weitere Planung der klinischen Umsetzung dieser Strategie. Wenn die routinemäßige Anwendung in Zukunft letztendlich realisiert werden kann, würde der einzelne Transplantpatient durch ein besseres Langzeitergebnis mit weniger Komplikationen profitieren. Darüber hinaus würde ein gesellschaftlicher Nutzen durch die längere Funktionsdauer der transplantierten Organe und durch die Einsparung der Kosten für immunsuppressive Medikamente erreicht werden.