Epigenetik in NPM-ALK positiven Lymphomen

Das Non-Hodgkin`s Lymphom (NHL), gehört zu einer ansteigenden Gruppe bösartiger Tumore, mit mehr als 800 neuen Fällen in Österreich pro Jahr. Anaplastisches großzelliges T-Zell Lymphom (ALCL), ein hochgradig malignes T-Zell NHL, ist häufig durch eine genetische Translokation gekennzeichnet, die zur Enstehung des NPM- ALK Fusionsproteins führt. Das NPM-ALK-Protein ist sowohl in vitro als auch in vivo höchst onkogen und wurde in Verbindung mit einer Vielzahl von onkogenen Netzwerken gefunden. Epigenetische Anomalien wurden neben genetischen Mutationen mit zahlreichen Tumoren in Verbindung gebracht. Insbesonders die Stilllegung von Tumorsuppressorgenen durch DNA-Methylierung gilt als ein Markenzeichen menschlicher Tumore. Ein zweiter epigenetischer Mechanismus wird durch die Aktion von Polycomb Proteinen beeinflußt, welche auch als Onkogene wirken können. Interessanterweise existiert nur eine limitierte Anzahl an Literatur, welche den Einfluß epigenetischer Mechanismen auf ALCL beschreibt. Wir beabsichtigen die Rolle von Epigenetik auf Entwicklung und Progression von NPM-ALK positiven Lymphomen zu analysieren. Wir planen mit einem unfangreichen Ansatz die Veränderungen von DNA- Methylierung und Polycomb-Protein-Bindungsstellen in menschlichen Tumorproben, Zelllinien und in einem transgenen Mausmodel zu studieren. Wir haben vor menschliche Tumor-Arrays zu verwenden, um den Expressionsstatus von Polycomb-Proteinen in mehreren NPM-ALK positiven und negativen Gewebeproben von Patienten zu ermitteln. Wir werden maßgeschneiderte Arrays verwenden, um die epigenetischen Profile verschiedener ALCL Zelllinien zu untersuchen. Außerdem planen wir NPM-ALK transgene Mäuse zu verwenden, um die Rolle von DNA- Methylierung und Polycomb-Proteinen für die Lymphomaentstehung in Mäusen aufzuklären und um mögliche neue Zielgene von epigenetischen Anomalien zu isolieren. Wir werden humane Zelllinien mit epigenetischen Chemikalien behandeln, um die biologische Signifikanz dieser Anomalien zu untersuchen. Weiters werden wir Mäuse mit einer T-Zell spezifischen Deletion von Dnmt1 mit NPM-ALK transgenen Mäusen kreuzen, um die Wirkung von DNA- Hypomethylierung auf ALCL-Entwicklung und -Progression zu untersuchen. Die Verwendung von epigenetischen Medikamenten, wie zum Beispiel DNA-Methyltransferaseinhibitoren und Histondeacetylaseinhibitoren wurde von der "US Food and Drug Administration" für die Behandlung spezieller hämatologischer Krankheiten anerkannt, und klinische Versuche haben positive Effekte für verschiedene Tumortypen gezeigt. Unsere Studie könnte also neue molekulare Mechanismen der Krankheit beleuchten und gleichzeitig die Basis für die Anwendug epigenetischer Therapien für ALCL darstellen.