Funktionsgenetik

Mit Josef Penninger erhält ein Forscher aus dem Bereich der Biomedizin den diesjährigen Wittgenstein-Preis, der mit seinen Arbeiten in außerordentlicher Weise dazu beiträgt, jene Mechanismen grundlegend zu verstehen, die in Krankheitsbildern aktiv sind, von denen hunderte Millionen von Menschen weltweit betroffen sind. Er zählt zu den weltweit sichtbarsten Forschern auf dem Gebiet der Life Sciences, hat bis dato mehr als 52 primary papers in Nature, Science und Cell publiziert und wurde bereits zweimal unter den Top-10- Wissenschaftern weltweit im ISI Web of Knowledge geführt. Eine Vielzahl internationaler Ehrungen belegt sein wissenschaftliches Standing, er wurde unter anderem zum AAAS Fellow gewählt, erhielt den Innovator Award des U.S. amerikanischen Department of Defense und zählt zu den wenigen Wissenschaftern, die es geschafft haben, bereits zwei ERC Advanced Grants zugesprochen zu erhalten. Das forscherische Schaffen Josef Penningers ist enorm umfangreich und von einigen durchschlagenden Erfolgen geprägt. Zwei Leistungen sind besonders erwähnenswert: Josef Penninger und seinem Team gelang es, ein System der Hefe-Genetik für pluripotente Stammzellen in Säugetieren zu etablieren. Dazu stellten die Forscher in seinem Labor haploide embryonale Stammzellen her, um sodann Systeme für die Mutagenese gesamter Genome zu entwickeln. Mit dieser Leistung wurde nicht nur ein biologisches Paradigma verändert, sondern auch eine Technologie entwickelt, die das Potenzial hat, die funktionale Genetik, wie sie heute betrieben wird, zu revolutionieren. Ein zweiter Aspekt, der untrennbar mit den Leistungen Josef Penningers verbunden ist, sind die Arbeiten zum Thema Receptor Activator of NF-B Ligand (RANKL), die von einer ersten genetischen Validierung bis hin zu neuartigen medizinischen Therapieansätzen reichen. Dass das Thema RANKL buchstäblich mit allen Krankheitsbildern, die mit Knochenschwund assoziiert sind, in Verbindung steht, ist seit einigen Jahren Dank Josef Penningers wissenschaftlicher Leistungen bekannt. Dass sich daraus ein vielversprechender Ansatz für die Behandlung von Brustkrebs und ein Ansatz zur Eindämmung von Metastasenbildung in Knochen ergeben könnte, ist ein treffliches Beispiel in der wissenschaftlichen Forschung, um das Phänomen Serendipity luck meets a prepared mind, zu beschreiben. Seine Entwicklungen im Bereich haploider Stammzellen haben das Potenzial das Feld funktionaler Genomik zu revolutionieren, seine bahnbrechenden, neuen Erkenntnisse im Bereich der grundlegenden Physiologie der Stoffwechselvorgänge in Knochen, die Verbindung zur Milchdrüsenbiologie, das Verstehen, welche Vorgänge dem Phänomen der Metastasierung (in Knochen) zugrundeliegen sowie seine Arbeiten im Bereich der Brustkrebsforschung stehen für die enorme Produktivität Josef Penningers und seiner Forschungsteams. Josef Penningers Arbeiten haben entscheidend dazu beigetragen, völlig neue Felder medizinischer Behandlungsmöglichkeiten zu eröffnen.

Krankheiten werden von mehreren Zellen und Signalwegen beeinflusst, darunter das Immunsystem, Hormone, das Gefäßsystem oder der Stoffwechsel. Das Penninger-Labor untersucht Krankheiten aus multidisziplinären Blickwinkeln und führt Ideen aus verschiedenen Bereichen (Immunität, Glykoproteomik, Stoffwechsel, Gefäßbiologie usw.) zusammen, um die Komplexität von Krankheiten zu modellieren und zu bewerten und neue und wirksame Behandlungen zu entwickeln. Auf der Grundlage des FWF-Projekts Z 271-B19 (Wittgenstein-Preis) haben wir eine breite Palette von Technologien entwickelt und optimiert, darunter haploide ES-Zellen (die nur einen vollständigen Chromosomensatz enthalten), Glykoproteomik (Charakterisierung von Proteinen, die Zuckermodifikationen enthalten) und gentechnisch veränderte Mäuse und menschliche Organoide, um Krankheitsmechanismen aufzudecken, die für den Menschen von großer Bedeutung sind: Wir haben barcodierte, reparable, genomweite haploide Genetik in embryonalen Stammzellen etabliert. Mit diesem System wurden mehr als 100000 haploide ES-Zellklone entwickelt, von denen jeder Zellklon eine einzige hemizygote Mutation in definierten Genen trägt, die etwa 70% des gesamten proteinkodierenden Genoms der Maus abdeckt (Elling et al. Nature 2017). Diese Bibliothek von homozygoten mutierten ES-Zelllinien wird mit der gesamten Forschungsgemeinschaft geteilt (www.haplobank.at). Darüber hinaus haben wir eine neuartige vergleichende Hochdurchsatz-Glykoproteomik-Plattform entwickelt, die völlig neue Einblicke in die Glykosylierung von Proteinen und Zuckermodifikationen in fast allen biologischen Systemen ermöglicht (Stadlmann et al. Nature 2017 and Stadlmann et al. Proteomics 2018). Durch die Anwendung dieser Methode auf menschliche und murine embryonale Stammzellen konnten wir die Anzahl der experimentell bestätigten Glykoproteine nahezu verdoppeln, bisher unbekannte Glykosylierungsstellen und mehrere glykosylierte Stammzellenfaktoren identifizieren und evolutionär konservierte sowie artspezifische Glykoproteine in embryonalen Stammzellen aufdecken. Die von uns entwickelten bioinformatischen Algorithmen zur Analyse solch komplexer Datensätze wurden als Online-Tool unter dem Namen SugarQb frei zugänglich gemacht (https://www.imba.oeaw.ac.at/research/josef-penninger/resources/ und http://ms.imp.ac.at/?action=sugarqb). Darüber hinaus verfolgten wir einen ganzheitlichen Ansatz zur Erforschung von Fettleibigkeit, Schwangerschaftsdiabetes, Stoffwechselstörungen und auch COVID-19, immer mit der Vision und Mission, die grundlegende Physiologie und Krankheit zu verstehen und dieses Wissen in neue Medikamente umzusetzen.