Molekulare Mechanismen der Zelldeterminierung

Gewebe-spezifische Stammzellen sind für die Entstehung und Regeneration menschlicher Organe wie zum Beispiel der Haut, des Darmes und des Blutsystems während des ganzen Lebens verantwortlich. Stammzellen besitzen ein breites Entwicklungspotential, da sie in unterschiedlich spezialisierte Zellen differenzieren können, die für die Funktion eines Organs notwendig sind. Beispielsweise entstehen alle Zelltypen des Blutes aus der hämatopoietischen Stammzelle in einem Prozess, der während des ganzen Lebens andauert. Zunächst entsteht aus der Stammzelle eine Vorläuferzelle, die sich für eines von mehreren Differenzierungsprogrammen entscheiden muss und sich danach in reife Zellen der ausgewählten Linie entwickelt. Wie die Stammzelle diese Entscheidungen fällt, war bis vor kurzem nur in vagen Umrissen bekannt. Die langjährigen Forschungsanstrengungen von Meinrad Busslinger und seinem Team am IMP (Forschungsinstitut für Molekulare Pathologie, Wien) haben nun neue Einblicke in diesen Entscheidungsprozess gewährt. Die B-Zellen des Blutes sind für die Immunabwehr verantwortlich, indem sie Antikörper gegen fremde Substanzen produzieren. Für die Entwicklung von B-Zellen aus der hämatopoietischen Stammzelle wird die Information spezifischer Gene aus dem Genom benötigt. Bekannterweise wird das Ablesen der Geninformation durch Transkriptionsfaktoren gesteuert. In der Tat stellte sich heraus, dass ein Transkriptionsfaktor mit dem Namen Pax5 für die Entstehung der B-Zellen wichtig ist. Meinrad Busslinger und sein Team haben zunächst Pax5 als einen B- Zell-spezifischen Transkriptionsfaktor identifiziert, dann das entsprechend Gen isoliert und in der Folge dessen Funktion in Mäusen studiert, denen das Pax5 Gen aus dem Genom entfernt wurde (sogenannter Knock-out). In Abwesenheit von Pax5 konnte die Stammzelle weiterhin in unterschiedliche Blutzellen differenzieren, jedoch nicht in eine B-Zelle. Interessanterweise verengt das Wiedereinschleusen eines funktionellen Pax5 Gens die entwicklungsbiologischen Optionen dieser Vorläuferzelle so sehr, dass nur noch B-Zellen entstehen können. Diese Experimente haben den eindeutigen Nachweis erbracht, dass Pax5 der entscheidende Faktor für die Determinierung der B-Zelle ist. Der Transkriptionsfaktor Pax5 schränkt dabei die Stammzelle auf die B-Zellinie ein, indem er B- Zell-spezifische Gene andreht und gleichzeitig jene Gene ausschaltet, die normalerweise in anderen Blutzellen aktiv sind. Diese Entdeckungen haben zu neuen Einsichten in den fundamentalen Entscheidungsprozess der hämatopoietischen Stammzelle geführt und sind somit auch von medizinische Bedeutung. Wie allgemeingültig diese Erkenntnisse für die Entstehung anderer Organe ist, wird zur Zeit ebenfalls von Meinrad Busslinger an Hand der Entwicklung des Mittelhirns und der Niere untersucht.

Gewebe-spezifische Stammzellen sind für die Entstehung und Regeneration menschlicher Organe wie zum Beispiel der Haut, des Darmes und des Blutsystems während des ganzen Lebens verantwortlich. Stammzellen besitzen ein breites Entwicklungspotential, da sie in unterschiedlich spezialisierte Zellen differenzieren können, die für die Funktion eines Organs notwendig sind. Beispielsweise entstehen alle Zelltypen des Blutes aus der hämatopoietischen Stammzelle in einem Prozess, der während des ganzen Lebens andauert. Zunächst entsteht aus der Stammzelle eine Vorläuferzelle, die sich für eines von mehreren Differenzierungsprogrammen entscheiden muss und sich danach in reife Zellen der ausgewählten Linie entwickelt. Wie die Stammzelle diese Entscheidungen fällt, war bis vor kurzem nur in vagen Umrissen bekannt. Die langjährigen Forschungsanstrengungen von Meinrad Busslinger und seinem Team am IMP (Forschungsinstitut für Molekulare Pathologie, Wien) haben nun neue Einblicke in diesen Entscheidungsprozess gewährt. Die B-Zellen des Blutes sind für die Immunabwehr verantwortlich, indem sie Antikörper gegen fremde Substanzen produzieren. Für die Entwicklung von B-Zellen aus der hämatopoietischen Stammzelle wird die Information spezifischer Gene aus dem Genom benötigt. Bekannterweise wird das Ablesen der Geninformation durch Transkriptionsfaktoren gesteuert. In der Tat stellte sich heraus, dass ein Transkriptionsfaktor mit dem Namen Pax5 für die Entstehung der B-Zellen wichtig ist. Meinrad Busslinger und sein Team haben zunächst Pax5 als einen B-Zell-spezifischen Transkriptionsfaktor identifiziert, dann das entsprechend Gen isoliert und in der Folge dessen Funktion in Mäusen studiert, denen das Pax5 Gen aus dem Genom entfernt wurde (sogenannter Knock-out). In Abwesenheit von Pax5 konnte die Stammzelle weiterhin in unterschiedliche Blutzellen differenzieren, jedoch nicht in eine B-Zelle. Interessanterweise verengt das Wiedereinschleusen eines funktionellen Pax5 Gens die entwicklungsbiologischen Optionen dieser Vorläuferzelle so sehr, dass nur noch B-Zellen entstehen können. Diese Experimente haben den eindeutigen Nachweis erbracht, dass Pax5 der entscheidende Faktor für die Determinierung der B-Zelle ist. Der Transkriptionsfaktor Pax5 schränkt dabei die Stammzelle auf die B-Zellinie ein, indem er B-Zell-spezifische Gene andreht und gleichzeitig jene Gene ausschaltet, die normalerweise in anderen Blutzellen aktiv sind. Diese Entdeckungen haben zu neuen Einsichten in den fundamentalen Entscheidungsprozess der hämatopoietischen Stammzelle geführt und sind somit auch von medizinische Bedeutung. Wie allgemeingültig diese Erkenntnisse für die Entstehung anderer Organe ist, wird zur Zeit ebenfalls von Meinrad Busslinger an Hand der Entwicklung des Mittelhirns und der Niere untersucht.