Bekämpfung von Resistenzentwicklungen in CLL (FIRE-CLL)

Chronisch lymphatische Leukämie (CLL) ist eine häufige Krebserkrankung die insbesondere ältere Menschen betrifft und deren Inzidenz aufgrund der immer höher werdenden Lebenserwartung auch zukünftig weiter zunehmen wird. Vom klinischen Standpunkt aus gesehen ist CLL eine heterogene Erkrankung, die in gewissen Patientengruppen innerhalb weniger Jahre zum Tod führen kann, in anderen hingegen einen wenig aggressiven Verlauf mit einer kaum eingeschränkten Lebenserwartung aufweist. Zu welcher Patientengruppe ein bestimmter Patient gehört, wird sowohl über genetische Faktoren, aber auch das die Krebszellenumgebende und den Tumor unterstützende Mikromilieu, bestimmt. Problematisch ist hierbei festzustellen, ob das Fortschreiten des Tumors in einem Patienten einem aggressiven oder milden Verlauf folgen wird, sowie vorherzusagen ob eine bestimmte Therapieform mit der Ausbildung von Resistenzen oder möglichen Rückfällen assoziiert ist. Tatsächlich sind bislang weder Standard Chemotherapieverfahren, noch moderne, sehr gezielt wirkende Immuntherapien in der Lage die Erkrankung dauerhaft zu heilen, wodurch praktischjeder behandeltePatient irgendwann einen Rückfall erleidet. Neuen Forschungserkenntnissen zufolge, können Mutationen in bestimmten, für die CLL relevanten Krebsgenen, dabei behilflich sein eine bessere Einschätzungen über den Verlauf der Erkrankung zu treffen und letztlich Therapiekonzepte zu optimieren.Die Analyse dieser Mutationen auf einer Patienten-spezifischen Ebene, sowie das Verständnis wie genetische Veränderungen in den Krebszellen die Beziehungen zum Mikromilieu verändern und seine tumorunterstützende Wirkung fördern, ist die Kernfrage von FIRE-CLL. Gemeinsam mit führenden Experten auf dem Gebiet der CLL, sowohl im klinischen-, wie auch im basiswissenschaftlichen Bereich, setzten wir uns das Ziel Therapieresistenzen durch maßgeschneiderte Kombinationsbehandlungen, basierend auf dem genetischen Unterschied einzelner Patienten, zu bekämpfen und letztlich eine langfristige Heilung der CLL zu erreichen.

Unsere Daten zeigten, dass die klonale Evolution von Leukämiezellen in Mäusen extrem dynamisch ist, insbesondere beim Transfer von Primärtumoren in syngene Wildtyp-Empfängermäuse. Diese Plastizität beruht nicht nur auf dem Auftreten neuer subklonaler somatischer Mutationen, sondern auch auf einer hohen anfänglichen B-Zellrezeptor (BCR) -spezifischen Heterogenität. Dies bedeutet, dass obwohl die meisten Leukämiezellen eines bestimmten CLL-Falls die gleiche BCR-Spezifität aufweisen, es viele Nebenklone mit einem bestimmten BCR-Profil und damit auch mit einer bestimmten somatischen Mutationslandschaft gibt. Diese Nebenklone können sich beim Transfer dramatisch vermehren. Diese Resultate liefern somit auf jeden Fall wichtige Erkenntnisse über das Krebs-Immun- / Mikromilieu-Zusammenspiel während des Fortschreitens der Krankheit. Die Ergebnisse unserer IRF4-Projekte sind klinisch relevant, da Immuntherapien als einzige Behandlungsoption mit dem Potenzial zur langfristigen Heilung der Krankheit angesehen werden. Strategien zur Modulation des Immunsystems waren jedoch in der klinischen Praxis weniger erfolgreich. Behandlung von primären CLL-Patienten mit Ibrutinib führt zur selektiven Runterregulierung von Genen, die an der Immunantwort beteiligt sind, einschließlich IRF4 und PDL1 in CLL-Zellen sowie PD1 auf T-Zellen. Die neuen Ergebnisse könnten erklären, warum refraktäre Ibrutinib-CLL-Patienten in vivo nicht auf die PD1-Behandlung ansprachen.