Rationale Behandlung von T-Zell Prolymphozytenblutkrebs (ERANET-PLL)

Forschungsvorhaben: T-PLL ist die häufigste Leukämie reifer T-Zellen mit einer Inzidenz von 0.6/Million Menschen in der EU. Aufgrund von Therapieresistenz gegen Chemotherapeutika überleben Patienten durchschnittlich weniger als 20 Monate. Keine Medikamente sind für T-PLL zugelassen und systematische klinische Studien zum Vergleich oder für Testphasen um neue Optionen zu erschließen sind undurchführbar. Von uns durchgeführte Vorabuntersuchungen zeigen vielversprechende therapeutische Ansätze, aber diese molekularen Erkenntnisse in die klinische Anwendung zu bringen bedarf einer international koordinierten Anstrengung. Mit der Integration verfügbarer mehrstufiger experimenteller Suchverfahren wollen wir unser rudimentäres Verständnis der funktionalen Entdeckung und auch der molekularen Auswirkungen neuer Therapeutika überwinden. Darüber hinaus wurden in T-PLL bislang weder genregulatorische, insbesondere epigenetische Veränderungen oder metabolische zelluläre Anforderungen berücksichtigt, obwohl bekannt ist dass diese den Behandlungserfolg wesentlich beeinflussen. Insgesamt bedarf es einer geordneten Strategie, um zu erarbeiten wie sich eine Therapieantwort auf die molekulare und die genetische Landkarte von T-PLL auswirkt. Hypothese: Mehrere versuchstechnische oder vergleichende Studien sind in T-PLL aufgrund der geringen Patientenzahlen unmöglich. Daher ist die schnelle Identifizierung von Wirkstoffkombinationen die stark wechselwirken und deren robuste Validierungen entscheidend, um erfolgreiche klinische Studien in dieser seltenen Erkrankung zu ermöglichen. Ziele / Methoden: Das Konsortium profitiert von einzigartigen Voraussetzungen, einschließlich der Miteinbeziehung von klinischen Studiengruppen aus Frankreich, Deutschland und Österreich, mit einer großen Sammlung klinisch gut annotierter Patientenproben, einem aktiven Patientenregister mit klinischem Studienmaterial sowie geeigneten Tiermodellen. Der Einfluss genomischer, epigenetischer und metabolischer Veränderungen auf die Wirksamkeit von 157 Substanzen wird von uns systematisch untersucht. Mittels einer computergestützte Modellierung integrieren wir genotypische und phänotypische Dimensionen um Vorhersagen über Kombinationstherapien zu erreichen, die in präklinischen Systemen validiert und zur Stratifizierung geeigneter Patientengruppen herangezogen werden. Erwartete Ergebnisse: Effiziente Wirkstoffkombinationen bilden die Grundlagen für eine klinische T- PLL-Studie mit rationaler Therapieoptimierung, die nach dem Projektabschluss durchgeführt werden soll.

Die T-Zell Prolymphozytenleukämie (T-PLL) ist eher selten, jedoch ist sie die häufigste reifzellige T-Zell-Leukämie in Mitteleuropa. T-PLL ist eine sehr aggressive Blutkrebsform, die dadurch charakterisiert wird, dass sie zu klassischer Chemotherapie nur sehr schlecht anspricht mit kurzer Überlebensrate. Eine zielgerichtete Therapie gegen Haupttreiber bei dieser Krebsart und ein Verständnis wodurch es zur Proliferation und dem erhöhten Überleben mit Krebsstoffwechselveränderungen bei diesen Tumorzellen kommt existiert derzeit nicht. Deshalb war es unser Ziel bei diesem ERANET-PLL Netzwerkprojekt neue therapeutische Ansätze für diese Erkrankungen zu erarbeiten. Die Moriggl Gruppe arbeitete im Wesentlichen an molekularen Erkenntnissen und Etablierung von Modellen um diese Erkrankung besser zu verstehen und therapeutisch mit neuen Wirkstoffen behandeln zu können und den Krebsstoffwechsel zu verstehen. Wir haben neueste genetische, epigenetische, histo-pathologische, pharmakologische und metabolische Ansätze angewendet um unsere Erkenntnisse von T-PLL zu erhöhen. Wir haben auch eine Reihe von T-PLL Patienten untersucht, Modell T-Zellkrebslinien untersucht und Medikamentenbanken auf diesen Krebszellen ausgetestet. Es konnten viele hochkarätige Veröffentlichungen mit gemeinsamen Neztwerkanstrenkungen erzielt werden, die in internationalen Zeitschriften und auch der breiteren Öffentlichkeit oder an Patientengruppen veröffentlicht wurden.