Die Genetik hinter Dysgenesien der korticalen Gyri (TUB-GENCODEV)

Wie mittlerweile bekannt ist, haben geistige Behinderungen und Epilepsie verschiedene Ursachen. Zu ihnen gehören kortikale Fehlbildungen, defekte neuronale Netze und Störungen der synaptischen Funktion. Die Kombination aus genetischen Ansätzen und Magnet Resonanz Tomographie (MRT), hat eine bessere Diagnose und Klassifikation dieser Störungen ermöglicht, insbesondere derer die zu Kortikalen Fehlentwicklung und damit assoziierten Fehlbildungen der Hirnwindungen (Gyri) führen, wie zum Beispiel Typ 1 Lissenzephalie, Pachygyria und Polymikrogyria (PMG). Durch eine Menge funktioneller und genetischer Daten ist in den letzten Jahren die tragende Rolle des Zytoskeletts und seiner Komponenten in Zellulären Prozessen erschlossen worden, die kortikalen Fehlentwicklungen zugrunde liegen. Gute Beispiele sind die Gene LIS1 und DCX. Beide kodieren Proteine, die in der Microtubuli Homeostase eine Rolle spielen und wenn mutiert, zu Kortikalen Fehlentwicklungen führen. Die vor kurzem, von Partnern der Antragssteller und anderen, gemachte Entdeckung von Patienten mit Lissenzephalie/Pachygyria und Polymikrogyria, mit Mutationen in TUBA1A, TUBB2B, TUBB3 und TUBA8, bestätigen diesen Ansatz und führen zu weiteren interessanten Fragen über die spezifische Rolle von bestimmten Tubulin Isotypen während der kortikalen Entwicklung. Ziel dieses Antrags ist die Erforschung der genetischen Grundlage und der pathophysiologischen Mechanismen welche kortikalen Fehlentwicklung zugrunde liegen; mit einem besonderen Fokus auf Tubuline und deren Hauptbestandteile. Im Speziellen werden wir folgende Ziele verfolgen: (1) Die Identifikation neuer, zu kortikaler Fehlentwicklung führender Gene, durch "Whole Exome Sequenzierung" und gezieltes "Next Generation Sequenzierung", um einen verständlichen Überblick der genetischen Ursachen und des Spektrums, mit Fehlbildungen der Hirnwindungen, assoziierter Kortikaler Fehlentwicklungen zu geben. (2) Charakterisierung der Rollen von TUBA1A, TUBB2B und TUBB3 während kortikaler Entwicklung durch komplementäre in vitro und in vivo Ansätze, insbesondere die Entwicklung und Charakterisierung neuer Maus Modelle.

Genmutationen die die Entwicklung des Gehirns beeinflussen können Epilepsie und geistige Behinderung verursachen. Abgesehen von den Auswirkungen für die betroffene Person haben diese Krankheiten auch schwerwiegende soziale und ökonomische Konsequenzen. Vor kurzem wurde Epilepsie von der WHO als Problem für die Volksgesundheit anerkannt. Das Ziel dieses Projektes war es, die neuesten Technologien der Sequenzierung zu nutzen, um neue Gene zu identifizieren, die in der Gehirnentwicklung von Bedeutung sind. Wir haben die Genome von mehr als 100 Familien sequenziert und analysiert. Dies hat zehn neue Gene in Erkrankungen des Gehirns impliziert. Um tiefere Einblicke in die zugrundeliegende Pathologie zu erhalten, haben wir die Funktion dieser Gene in Mäusen untersucht. Wir haben uns dabei auf die Proteinfamilie der Tubuline konzentriert, welche essenzielle Funktionen während der Neurogenese und der neuronalen Migration haben. Diese Arbeit bildet die Basis für eine bessere Diagnose von Patienten mit Gehirnkrankheiten und für die Entwicklung von Medikamenten um deren Symptome zu bekämpfen.