Cloning of B-Cell Neoplasia associated Translocation Breakpoints

B-Zell-Neoplasien umfassen eine Gruppe bösartiger Erkrankungen des lymphatischen Systems und sind sowohl durch verschiedene histologische, immunologische und genetische Merkmale als auch durch variable klinische Presentation und Verlauf charakterisiert. Die meisten Non-Hodgkin`s Lymphome (NHL) leiten sich von reifen B- Zellen ab, exprimieren B-Zell-spezifische Oberflächenmarker und Immunglobuline und zeichnen sich auf genetischer Ebene durch Rearrangement ihrer Immunglobulin Schwer- (IgH) und Leichtkettten- (IgL) Gene aus. Die Bildung eines funktionellen Immunglobulinrezeptors ist ein wesentlicher Schritt sowohl in der normalen Lymphozytenentwicklung als auch in der molekularen Pathogenese lymphatischer Neoplasien. Unkontrollierte Proliferation von Tumor-Zellen wird häufig durch Aktivierung von Onkogenen durch chromosomale Translokationen eingeleitet, bei B-Zell-Neoplasien findet sich regelmäßig eine Involvierung der IgH und IgL- Gene in solche Aberrationen, wodurch transkriptions-regulatorische Sequenzen des Ziel-Gens ersetzt oder auf andere Weise unter die Kontrolle von Immunglobulin-Gen-regulatorischen Sequenzen gebracht werden. Gut charakterisierte Beispiele solcher Aberrationen sind die Translokationen t(8;14)(q24;q32) und 8q24 Translokationsvarianten, t(14;18)(q32;q21), t(11;14)(q13;q32), die charakteristisch für Burkitt`s Lymphome, CB- CC Lymphome und Mantel Zell Lymphome sind. Diese Translokationen führten zur Entdeckung der Onkogene c- MYC, BCL-2 und BCL-1, die in diesen Fällen durch die Fusion an Immunglobulin-regulatorische Elemente an der chromosomalen Bande 14q32 aktiviert werden. Eine beträchtliche Anzahl von Immunglobulin-assoziierten Translokationen ist jedoch auf molekularer Ebene noch nicht untersucht worden, die involvierten Onkogene sind somit noch unbekannt. Mit einer neuen molekularen zytogenetischen Technik, spectral karyotyping (SKY), wurde vor kurzem in zwei Zellinien eine neue, für das multiple Myelom charakteristische Translokation, t(12;14)(q24;q32) beschrieben. Ein Patient mit chronisch lymphatischer Leukämie von der Grazer Med.Univ.KIinik zeigte eine ähnliche Translokation t(12;14)(q23;q32). Verschiedene Daten aus der Literatur zeigen Beteiligung der chromosomalen Region 12q22-24 in Immunglobulin-assoziierten Translokationen, was auf eine pathogenetische Bedeutung dieser Region in der Genese von B-Zell Neoplasien hinweist. Ziel dieser Studie ist die molekulare Klonierung dieser neuen Translokationsbruchpunkte und die Identifizierung und Charakterisierung der involvierten Gene.