Structure based molecular design of HIV-1 integrase inhibitors

Die Immunschwächekrankheit AIDS stellt nach wie vor eine Bedrohung dar, da weder Impfstoffe zur Verfügung stehen, noch Arzneimittel, die zu einer vollständigen Heilung führen. Die derzeit verfügbaren Pharmaka, die zu gewissen Erfolgen in der Behandlung von HIV Infektionen geführt haben, zielen allesamt nur auf zwei der insgesamt drei Proteine des Virus ab. Die Integrase ist jenes virale Protein, für das es noch keine klinisch brauchbaren Inhibitoren gibt. Da aber eine Reihe von inhibierend wirkenden Substanzen bekannt ist und man seit kurzem auch die genaue Struktur der katalytisch aktiven Domäne des Enzyms kennt, steht nun der Weg offen für strukturbasiertes Wirkstoffdesign. Eine unverzichtbare Rolle spielen hierbei Methoden der Computerchemie. Hier setzt das vorliegende Projekt an, in dessen Rahmen ich zunächst mögliche Bindungsstellen am Protein detailliert untersuchen möchte, um das erworbene Wissen sodann zum Entwurf von Verbindungen mit optimierten Inhibitoreigenschaften zu verwenden. Dazu sollen einerseits moderne Docking-Algorithmen verwendet werden, andererseits sogenannte Fragment- orientierte Verfahren zur Generierung von neuen Strukturen mit optimalen Bindungseigenschaften. Die Realisierung des Projektes kann von der Tatsache profitieren, daß es in eine interdisziplinäre Kooperation mit mehreren experimentell arbeitenden Gruppen eingebunden sein wird, die an der Erforschung der HIV Integrase und der Entwicklung neuer Inhibitoren arbeiten. Dadurch können experimentelle Ergebnisse unmittelbar in die theoretischen Modelle einfließen und andererseits die Ergebnisse der Berechnungen umgehend experimentell getestet werden.