Interaktionen metallbasierender Medikamente in Krebszellen

Auf Grund medizinischer Fortschritte verringert sich die Zahl der durch ansteckende Krankheiten, wie z.B. Infektionen, hervorgerufener Todesfällen stetig. Im Gegensatz dazu sterben jährlich mehr Menschen durch nicht übertragbare Krankheiten - es wird angenommen, dass im Jahr 2030 zirka 70% aller weltweit auftretender Todesfälle auf nichtübertragbare Krankheiten zurückzuführen sein werden, wobei Krebs hierbei die größte Rolle spielt. Besonders für platinbasierende Antikrebs-Medikamente, im Speziellen Cisplatin, welches hervorragende Aktivität gegen einzelne Krebsarten wie Hodenkarzinom, jedoch kaum gegen andere Tumorerkrankungen mit hohen Mortalitätsraten (z. B. Lungen- und Darmkarziom) zeigt, wurden im Laufe der vergangenen Jahrzehnte unzählige Forschungsarbeiten zur Aufklärung ihrer Wirkungsweise durchgeführt. Obwohl gezeigt werden konnte, dass eine Anbindung an die DNA stattfindet, herrschen immer noch Zweifel daran, ob dies den einzigen Beitrag zur Antitumor-Aktivtät darstellt. Organometallische Verbindungen mit Ruthenium als Zentralatom werden momentan als Alternative zu platinbasierenden Medikamenten gewertet, da angenommen wird, dass ihre Aktivität auf einem anderen Mechanismus basiert. Zwei Rutheniumverbindungen haben in ersten klinischen Testungen schon sehr viel versprechende Ergebnisse gezeigt, nämlich ein breites Wirkungsspektrum sowie geringe Toxizität. Um die Effizienz des Medikamentenentwicklungsprozesses zu steigern, bedarf es einer Identifikation der für die Chemotherapeutika relevanten Ziele auf Zellebene. Eine genaue Untersuchung der Anbindung an Biomoleküle wie Proteine und DNA wird neue Erkenntnisse bezüglich der Unterschiede im Wirkmechanismus der Medikamente mit unterschiedlichen Metallzentren liefern und Anhaltspunkte für rationales Design neuartiger Wirkstoffe schaffen. Durch den Einsatz moderner bioanalytischer Techniken wird eine Analyse der Verteilung metallbasierender Medikamente in verschiedenen Zellbestandteilen durchgeführt: enzymatische Verdaue mit anschließender multidimensionaler Flüssigkeitschromatographie kombiniert mit hoch auflösender Massenspektrometrie werden zur qualitativen Bestimmung der Zielproteine sowie kovalenter Modifikationen der DNA eingesetzt, induktiv gekoppeltes Plasma - Massenspektrometrie zur Quantifizierung. Durch den Vergleich sensitiver und resistenter Zelllinien können neue Erkenntnisse in Bezug auf Detoxifizierungs- und Resistenzmechanismen sowie Ursachen für unerwünschte Nebenwirkungen gewonnen werden, welche wiederum zur effizienteren Synthese neuartiger Medikamente sowie der Ausarbeitung innovativer Behandlungsstrategien herangezogen werden.