Zellzyklus-abhängige Triglyzerid Lipolyse

Eine der wichtigsten, jedoch noch unbeantworteten Fragen in der Molekularbiologie ist, wie Zellen es schaffen, die enorme Menge an Membranen zu synthetisieren, die für den Zellzyklus und Zellproliferationen gebraucht werden. Alle Arten von pro- und eukaryotischen Zellen müssen ihre zellulären Bestandteile, einschließlich ihrer Membranen, vor einer Zellteilung exakt duplizieren. Dennoch ist die Abhängigkeit der Membransynthese vom Wachstum und dem Zellzyklus noch gänzlich unerforscht. Vor kurzem haben wir entdeckt, dass der von der Tgl4- Lipase katalysierte Triglyzerid (TG)-Abbau in Hefe zellzyklus-reguliert ist. Tgl4 ist das Hefe-Ortholog zur murinen ATGL (adipose TG lipase). Phosphorylierung von Tgl4 durch die Zyklin-abhängige Kinase 1 (Cdc28/Cdk1) aktiviert die Lipolyse und trägt zur Membranbiogenese zu Beginn des Zellzyklus bei. Umgekehrt führt ein Mangel an lipolytischer Aktivität zu verzögerter Membranbildung und verzögertem Zellzyklus-Verlauf. Unsere Daten zeigen zum ersten Mal einen Zusammenhang zwischen TG Lipolyse und Zellzyklus-regulatorischen Kinasen und lassen auf einen generellen Mechanismus schließen, der Membranproliferation und Zellzyklus koordiniert (Kurat et al. 2009). Mehrere Fragen ergaben sich aus unserer Arbeit, die ich mit Hilfe von einem kombinierten genomischen, genetischen und biochemischen Ansatz verfolgen möchte: 1) Welche Produkte aus der Lipolyse sind nötig, um den Zellzyklus voranzutreiben und 2) Welche lipid-abhängigen Zellzyklus-Checkpoints gibt es. Das Ziel unseres vorgeschlagenen Projekts ist, die molekularen Mechanismen zu verstehen, die dem Zusammenspiel zwischen TG Homöostase und Zellzyklus zugrunde liegen. Ich werde mich auf die Charakterisierung von Zellzyklus-Komponenten im Zusammenhang mit defekter TG Homöostase und Membranbiogenese fokussieren. Durch das Verwenden von Zellzyklus-Mutanten und High-throughput- und High- content-Screening Verfahren werde ich systematisch die lipolytischen Komponenten für einen korrekten Zellzyklus-Verlauf analysieren.