Rolle von Metallen in der Pathologie der Multiplen Sklerose

Einleitung: Multiple Sklerose (MS) ist eine chronische Erkrankung des Zentralnervensystems (ZNS). Oxidativer Stress, Veränderungen im Eisenhaushalt sowie eine Fehlregulation von Metalloproteinen im Serum, Liquor und Hirngewebe von MS Patienten wurden mit der Pathogenese dieser Erkrankung in Zusammenhang gebracht. Ziele: Unser Projekt wird auf der Hypothese aufgebaut, dass eine Dyshomeostase spezifischer Metalle mit spezifischen Läsionstypen, Immunopattern, Klinik und Outcome in MS assoziiert werden kann. Unser Ziel ist es, die Eisenverteilung in MS Läsionen bezugnehmend auf Läsionstyp, strukturellen Eigenschaften und Immunopattern zu definieren und dies mit den Daten aus Normalkontrollen zu vergleichen. Die Verteilung anderer Biometalle, welche Radikalentstehung induzieren können, wird ebenfalls untersucht und die Verbindung zu oxidativem Stress evaluiert. Das Verteilungsmuster der Biometalle (Eisen, Kupfer, Zinn) wird in Bezug zu Alter, Geschlecht, Krankheitsdauer, Krankheitsverlauf und Outcome gesetzt. Methoden: Wir wählen einen multidisziplinären Ansatz, welcher Synchrotron rapid scanning X-ray fluorescence imaging, histopathologische Färbungen, Immunhistochemie und In situ Hybridizierung beeinhaltet, um Metall- Verteilungsmuster an einer einzigartigen Sammlung von MS Gewebe untersuchen zu können. Wir werden MS Läsionen und Immunopattern charakterisieren. Parenchymale inflammatorische Infiltrate sowie das Ausmaß der Neurodegeneration werden anhand topographischer Pläne für alle Läsionstypen evaluiert und quantifiziert. Synchrotron rapid scanning X-ray fluorescence imaging (RS-XRF) und microfocused X-ray fluorescence (XRF) mapping werden eingesetzt um niedrig und hochauflösende Bilder der Eisenverteilung zu erstellen. Diese Verteilungsmuster werden mit den histopathologischen Daten korreliert. Im Gegensatz zu histopathologischen Färbemethoden erkennt und quantifiziert XRF alle chemischen Eisenformen und umgeht somit die bisherigen Limitationen der konventionellen Eisenfärbemethoden. Die Möglichkeit zu untersuchen, in welcher Form sich eine Eisendysregulation auf andere Biometalle im umgebenden Gewebe auswirkt, kann der Schlüssel zum Verständnis der Biometallregulierung in MS sein. Statistiker sind in alle Studienphasen und in der Datenanalyse involviert. Die statistische Auswertung wird auf der Basis von linearen gemischte-Effekte-Modellen durchgeführt werden. Wissenschaftliche Bedeutung: Unsere Studie wird wichtige Einblicke in die pathophysiologischen Mechanismen der Metallhomeostase und Eisenspeicherung im ZNS von MS Patienten geben sowie den Weg für die Untersuchung von neuen Metall-Biomarkern neurodegenerativer Erkrankungen bereiten.

Einleitung und Ziele: Multiple Sklerose (MS) ist eine chronische Erkrankung des Zentralnervensystems. Oxidativer Stress, Veränderungen im Eisenhaushalt sowie eine Fehlregulation von Metalloproteinen im Serum, Liquor und Hirngewebe von MS Patienten wurden mit der Pathogenese dieser Erkrankung in Zusammenhang gebracht. Unser Projekt wird auf der Hypothese aufgebaut, dass eine Dyshomeostase spezifischer Metalle mit Läsionstypen, Immunopattern und Klinik in MS assoziiert werden kann. Methoden: Wir wählten einen multidisziplinären Ansatz, welcher Synchrotron X-ray fluorescence imaging (XRF Scanning), histopathologische Färbungen und Immunhistochemie beinhaltet, um Metall-Verteilungsmuster an einer einzigartigen Sammlung von MS Gewebe untersuchen zu können. Das Projekt wurde auf Basis einer Kooperation zwischen der Medizinischen Universität Wien, der Mayo Clinic Rochester, USA, der Universität von Saskatchewan, Canada und der Stanford Synchrotron Radiation Lightsource (SSRL), USA durchgeführt. Resultate: Als erstes wurde vorhandenes Autopsiematerial von MS Patienten pathologisch analysiert. Die Verteilung der verschiedenen MS Läsionen wurde in Zusammenhang mit klinischen Daten untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass sowohl Krankheitsdauer, Alter als auch Geschlecht Einfluss auf die MS Pathologie nehmen. Als nächster Schritt wählten wir ein adäquates Sample zur weiteren XRF Analyse aus. Wir fertigten topographische Karten auf Basis der pathologischen Analyse an. MS Läsionen in der weißen und grauen Substanz sowie Normalgewebe in denselben wurden evaluiert. Als wichtigster Schritt soll die Erarbeitung des Analyseprozesses genannt werden, der nötig ist, um erstmals klinische und pathologische Daten mit XRF Ergebnissen verbinden und analysieren zu können. Unsere Analyse ergab statistische signifikante Unterschiede in der Metallverteilung innerhalb unterschiedlicher MS Läsionen sowie auch in Hinblick auf unterschiedliche klinische Krankheitsstadien. Interpretation: Unsere Resultate können dahingehend interpretiert werden, dass Metalle eine wichtige Rolle in der MS Pathologie spielen. Eine mögliche Auswirkung auf die Behandlung der Erkrankung muss weiter untersucht werden.