Mechanismen des Rechtsventrikulären Remodelings

Rechtsventrikuläres Remodeling resultiert aus funktionellen und strukturellen Adaptationen in Folge chronischer Druck- und/oder Volumsüberbelastung des rechten Herzens. Die Fähigkeit des rechten Ventrikels (RV) das Schlagvolumen und Herzzeitvolumen bei erhöhter Vor- und Nachlast zu steigern, bestimmt den Schweregrad der klinischen Symptomatik und ist einer der wichtigsten Prädiktoren für das Überleben von Patienten mit pulmonal-arterieller Hypertension (PAH). Rezente Daten zeigen, dass frühes Remodeling der Lungengefäße mit einer adaptiven RV-Hypertrophie einhergeht. Mit fortschreitendem Remodeling der Lungengefäße und des RVs kommt es zu regionaler Myokardischämie und damit zu einer erhöhten mitochondrialen Produktion von reaktiven Sauerstoffspezies, Häufung mitochondrialer DNA-Schäden, progressiver Dysfunktion der Atmungskette und letztendlich RV-Dekompensation und -Versagen. Ob Anomalien in der Mitochondrien-Funktion für ein Versagen des RVs mitverantwortlich sind, ist unbekannt. Wir vermuten, dass die metabolische Antwort des RVs auf Änderungen in Nach-/Vorlast und Lungengefäßfunktion, eine zentral Rolle in der Interaktion zwischen RV und Lungengefäßen spielt. Mit Hilfe von klinischen und präklinischen Studien beabsichtigen wir regulatorische Stoffwechselwege zu identifizieren, welche möglicherweise für eine Erhaltung und Erholung der RV-Funktion therapeutisch genutzt werden könnten. Ziel: Bestimmung der metabolischen Adaptation in 2 Patientenkohorten (prä- und post-kapilläre pulmonale Hypertension) mit RV-Dysfunktion bei erhöhtem Lungengefäßwiderstand. Methodik: Wir beabsichtigen Hämodynamik in Ruhe und unter Belastung nach einem standardisiertem CPET (cardiopulmonary exercise test)-Protokoll zu messen. Des weiteren beabsichtigen wir Änderungen im Stoffwechsel des RVs (Glukoseoxidation, Fettsäureoxidation und Glykolyse) bei erhöhter Nachlast sowie unter pharmakologischer und genetischer Modifikation der Mitochondrienfunktion zu bestimmen. Antizipierte Ergebnisse: Medikamentöse Therapie (z.B. Ranolazine) führt zu einer Stoffwechseländerung zu Gunsten der Glykolyse. Korrektur einer dysfunktionellen Stoffwechsellage bei Belastung ist mit einer verbesserten RV- und Lungengefäßcompliance in Ruhe und unter Belastung assoziiert. Die gesteigerte oxidative Phosphorylierung wird mittels Positronen-Emissions-Tomogrophie (11C-Azetat) dargestellt.