3D 2HG Bildgebung als Biomarker für IDH-Mutation in Gliomen

Die Assoziation von Gliomen mit WHO Grad II oder III sowie sekundären Glioblastomen mit Mutationen der IDH1/2-Enzyme ist eine wichtige Entdeckung der letzten Jahre, da diese Mutationen ein Indikator für längeres Überleben von Patienten sind. Die IDH-Mutationen betreffen den Metabolismus von Tumorzellen und verursachen die Produktion von 2-Hydroxyglutarat (2HG), was 2HG zu einem spezifischen Biomarker für IDH und Gliome macht. Als nichtinvasive Alternative zu Biopsien kann dafür auch Magnetresonanz-Spektroskopische Bildgebung verwendet werden, ist aber noch nicht reif für die klinische Praxis, vor allem an Ultrahochfeldsystemen. Zu den Herausforderungen zählen zum Beispiel die räumliche Auflösung, lange Messzeiten, Signalkontamination und Patientenbewegungen. Wir schlagen daher vor, diese Probleme zu lösen und 7 Tesla MRSI zu einer robusten Methode für nichtinvasive 3D 2HG-Bildgebung des ganzen Gehirns zu entwickeln und die Vorteile gegenüber niedrigeren Feldstärken zu demonstrieren. Als Ergänzung zu einem Standard-Tumorprotokoll wird diese Methode die diagnostische Genauigkeit für IDH-Mutationen und die Überwachung des Therapieerfolgs verbessern. Dazu ist es notwendig, die beste Messmethode für 2HG-MRSI zu identifizieren und mit räumlich-spektraler Kodierung, der Entfernung von Lipidkontamination, einer Spule zur Lipidunterdrückung, verbessertem B0- Shimming und Echtzeit-Bewegungskorrektur zu verbinden. Die Vorteile der 7 T Version gegenüber 3 T werden bestimmt werden, wobei eine gleichzeitig entwickelte 3 T Variante leichter zu verbreiten ist. Mittels einer Pilotstudie an einer kleinen Patientengruppe werden wir die Vorteile von dieser 2HG-MRSI-Methode für die Diagnose und die Überwachung des Therapieerfolgs identifizieren.

Bestimmte Arten von Hirntumoren, so genannte Gliome, sind schwer zu behandeln und die durchschnittliche Überlebenszeit der Patienten ist sehr gering. In den letzten Jahren hat die Wissenschaft mehrere Mutationen in diesen Tumoren gefunden, die für das Wachstum und die Energieversorgung dieser Tumoren wichtig sind, deren Auswirkungen jedoch noch nicht vollständig verstanden sind. Eine dieser Mutationen betrifft das Enzym Isozitrat-Dehydrogenase (IDH) und ist sehr häufig, so dass sie bei den meisten Gliomen nachgewiesen werden kann. Der IDH-Mutationsstatus (mutiert oder Wildtyp) wurde sogar schon in die offizielle WHO-Klassifikation von Tumoren des Zentralnervensystems aufgenommen. Das Vorhandensein von IDH-Mutationen erhöht die Wahrscheinlichkeit eines besseren Patientenergebnisses, möglicherweise aufgrund von Veränderungen in der Tumorbiochemie im Vergleich zu anderen Gliomen. Eine dieser Veränderungen ist die Produktion von 2-Hydroxyglutarat (2HG) durch das mutierte IDH anstelle eines anderen Moleküls. Während der IDH-Status derzeit nur durch Gentests von Tumorzellen nach einer Biopsie oder einer chirurgischen Entfernung des Tumors bestimmt werden kann, werden derzeit Methoden zur Bestimmung des IDH-Status vor Beginn der Behandlung entwickelt. Eine davon ist das Thema dieses Projekts. Mit Hilfe von Magnetresonanztomographen (MRT) können bestimmte Moleküle nichtinvasiv mit einer Reihe von Magnetresonanzspektroskopie-Techniken (MRS) gemessen werden. 2HG, das nur bei einigen wenigen Krankheiten, vor allem bei IDH-mutierten Gliomen, in messbaren Konzentrationen vorliegt, ist eines davon. In diesem Projekt haben wir uns zum Ziel gesetzt, die verfügbaren Methoden zu verbessern, um den IDH-Status einfacher zu bestimmen und aktive Tumorregionen besser zu identifizieren, z. B. durch die schnelle Messung hochauflösender MRS-Bilder von 2HG. Dazu haben wir den einzigen MRT-Scanner Österreichs mit einer Feldstärke von 7 Tesla verwendet. Es gelang uns zwar, unsere MRS-Techniken in relevanten Punkten zu verbessern, aber letztendlich konnten wir keine robuste Detektion von 2HG erreichen. Ein Faktor war die COVID-Pandemie, die unsere Möglichkeiten einschränkte, genügend Patientendatensätze für unsere Studie zu erhalten. Wir wählten daher eine alternative Strategie und untersuchten die Verwendung anderer Moleküle, die mit unserer Methode in Tumoren gut nachweisbar waren, wie z. B. Glutamin. Dies war erfolgreich, und wir stellten fest, dass eine Klassifizierungssoftware den IDH-Status allein auf der Grundlage unserer MRS-Daten sehr gut identifizieren konnte (quantitativ zusammengefasst mit einer AUC > 0,85). Wir hoffen, dass mit weiteren technischen Verbesserungen unseres 7-Tesla-MRS und mehr Patientendaten eine noch bessere Klassifizierung möglich ist. Je früher der IDH-Status mit der klinischen MRT bestimmt werden kann, desto besser kann die Krebsbehandlung für Gliome verbessert und personalisiert werden. Dies wird hoffentlich die Lebenserwartung und Lebensqualität von Hirntumorpatienten verbessern.