68Ga-DFO basierte PET-Bildgebung von Infektionen

Trotz des Erfolgs von Antibiotika sind bakterielle Infektionen immer noch ein ernstes globales Gesundheitsproblem. Die molekulare Bildgebung bietet das Potenzial der spezifischen und empfindlichen Erkennung von Infektionen und ersetzt die derzeitigen Methoden, die auf Biopsie oder anatomischer Bildgebung basieren. Eine der wenigen Möglichkeiten Bakterien selektiv zu erkennen, ist das Siderophor-System, das in menschlichen Zellen nicht vorhanden ist. Siderophore sind kleine Eisen-bindende Moleküle, die von Bakterien spezifisch erkannt werden. Eisen kann dabei ohne Verlust der biologischen Aktivität durch das radioaktive Isotop Gallium-68 ersetzt werden. Die Verabreichung dieser markierten Siderophore ermöglicht die molekulare Bildgebung mittels Positronenemissionstomographie (PET). In jüngsten präklinischen Studien konnten wir zeigen, dass Deferoxamin, ein bereits klinisch etabliertes Medikament und Siderophor zur Behandlung der Eisenüberladungskrankheit (Desferal), mit Gallium-68 radioaktiv markiert und zur Bildgebung von bakteriellen Infektionen verwendet werden kann. Dabei wurde eine hervorragende Bildgebung verschiedener klinisch relevanter bakterieller Infektionen durch Keime wie Pseudomonaden, Staphylokokken und Streptokokken erreicht. In diesem Projekt wird eine klinische Studie mit Gallium-68-Deferoxamine durchgeführt, um bakterielle Infektionen durch die PET abzubilden. Ziel ist es, die Sicherheit, Verteilung und erste diagnostische Daten dieses neuen Radiopharmazeutikums zu ermitteln, um zu beweisen, dass dieser bildgebende Ansatz sicher ist, die Strahlendosis akzeptabel ist und eine direkte Darstellung eindringender Bakterien ermöglicht. Insgesamt 15 Patienten mit nachgewiesenen bakteriellen Infektionen werden einer PET-Bildgebung unterzogen. Zur Beurteilung der anfänglichen diagnostischen Sensitivität, werden verschiedene klinisch relevante Infektionen eingeschlossen. Diese klinische Studie wird zum ersten Mal Daten eines neuartigen diagnostischen PET-radioaktiven Arzneimittels für die direkte Bildgebung von Infektionen liefern, mit dem Potenzial, aktuelle Bildgebungstechniken zu ersetzen, um eine empfindlichere und spezifischere Erkennung und Bestätigung von Infektionen zu ermöglichen. An der Studie sind mehrere Forscher beteiligt, die bereits langjährige Erfahrung mit klinischen Studien an der Medizinischen Universität Innsbruck haben: Clemens Decristoforo wird das Projekt koordinieren und für die Vorbereitung der Studienmedikamente verantwortlich sein. Irene Virgolini wird als nuklearmedizinischer Arzt die Studie leiten und wird dabei von Bernhard Nilica unterstützt. Günther Weiss, Infektiologe, wird sein Fachwissen über klinische Infektionen bereitstellen. Eine Zusammenarbeit mit der Palacky Universität in Olomouc, Tschechische Republik (Marian Hajduch, Milos Petrik) wird das Projekt ergänzen.

Infektionen stellen eine der wesentlichen weltweiten Probleme im Gesundheitssystem dar, insbesondere durch das vermehrte Auftreten resistenter bakterieller Krankenhauskeime. Eine der Herausforderungen ist die rechtzeitige, spezifische und genaue Diagnose der Erkrankung, um schnell die richtige Therapie einleiten zu können, vor allem, wenn Gewebeproben nicht sofort zugänglich sind. Auch bildgebende Diagnoseverfahren wie Ultraschall, Röntgen, CT oder Magnetresonanz, welche auf anatomisch-strukturellen Veränderungen basieren, sind meist unspezifisch und unempfindlich. Dieses Projekt hatte zum Ziel, ein neues Verfahren, basierend auf der Molekularen Bildgebung mittels Positronenemissiontomographie (PET), in einer ersten klinischen Studie an Patienten mit bakteriellen Infektionen auf seine Sicherheit und ein erstes diagnostisches Potential zu prüfen. Derzeit stützt sich die PET Bildgebung bei Infektionen auf die Anwendung von 18F-FDG, einem radioaktiv markiertem Zucker, der sich jedoch nur unspezifisch bei entzündlichen Prozessen anreichert. Das oben erwähnte neue Verfahren basiert auf mit Gallium-68 markiertem Deferoxamin (68Ga-Deferoxamin), ein sogenannter Siderophor, der von infektiösen Bakterien spezifisch zur Versorgung mit Eisen aufgenommen wird, jedoch von menschlichen Zellen nicht erkannt wird. Durch die Detektion in der PET wird eine spezifische Darstellung von bakteriellen Infektionen ermöglicht, was bereits in vorklinischen Untersuchungen gezeigt werden konnte. Die mit dem radioaktiven Arzneimittel 68Ga-Deferoxamin durchgeführte Studie zur PET Bildgebung bakterieller Infektionen wurde von Ethikkommission und Arzneimittelbehörde genehmigt und begann Anfang 2021. Initial wurde ein automatisiertes Verfahren zur klinische Herstellung von 68Ga-Deferoxamin etabliert. In einer ersten Phase wurden 4 Patienten mit bakteriellen Infektionen an der Medizinischen Universität in Innsbruck untersucht. Die Anwendung von 68Ga-Deferoxamin zeigte keinerlei Nebenwirkungen und wies mit 0,01m Sv/MBq eine sehr niedrige Strahlenbelastung auf. Diese Untersuchungen ermöglichten auch die Darstellung der Verteilung der neuen Substanz im menschlichen Körper. Bis Ende 2024 wurden insgesamt 10 weitere Patienten eingeschlossen und damit die Maximalzahl an vorgesehenen Patienten annähernd erreicht. Im Speziellen in Patienten mit Gelenksinfektionen konnte in der überwiegenden Anzahl der Patienten eine Anreicherung im Infektionsgeschehen mittels 68Ga-Deferoxamin PET nachgewiesen werden. Die Ergebnisse wurden durch die Routinediagnostik in der überwiegenden Anzahl der Fälle bestätigt. Mit diesen Daten konnte die klinische Studie erfolgreich abgeschlossen werden. Die Studie zur erstmaligen Anwendung eines radioaktiven Siderophors für die bildgebende Diagnostik von Infektionen mittels PET bestätigte die Sicherheit des Verfahrens bei niedriger Strahlenbelastung für den Patienten und zeigte erste klinisch-diagnostische Ergebnisse. Diese Ergebnisse bilden die Basis, um die klinische Anwendung in weiterführenden Studien zu etablieren.