PKC-beta als therapeutisches Ziel in B-CLL

B-Zell Chronisch Lymphatische Leukämie (B-CLL) ist die häufigste Leukämie der westlichen Welt und derzeit mit konventionellen Mitteln unheilbar. Die klonale Erkrankung setzt sich aus CD5+ B-Zellen zusammen und Signale entlang des B-Zell Rezeptors (BCR) sind für die Pathogenese der B-CLL als wichtiger Baustein etabliert. Ausserhalb der B-CLL ist bekannt, dass PKC-beta solche BCR Signale moduliert. Mäuse deren PKC-beta Gen deletiert wurde zeigen einen auffälligen Verlust normaler CD5+ B Zellen. Im vorgeschlagenen Projekt werden wir daher versuchen PKC beta als Zielstruktur für die Behandlung der B-CLL zu etablieren: Wir verwenden dazu Tcl- 1 transgene Mäuse, als das erste vor kurzem etablierte B-CLL Mausmodel. Diese Mäuse entwickeln eine CD5+ B- CLL Erkrankung mit vielen immunologischen Aspekten der humanen B-CLL. Wir werden Tcl-1 transgene Mäuse auf einen PKC beta defizienten Hintergrund kreuzen um einen kompletten und andauernden PKC Verlust zu erzielen und werden PKC beta in vivo therapeutisch mittels eines neuen PKC beta spezifischen Inhibitors (Enzastaurin - zur Verfügung gestellt von Eli Lilly) hemmen um die Auswirkungen auf die Entwicklung der B- CLL im Modell zu studieren. In einem dritten Schritt werden wir PKC beta in Kurzzeitkulturen von humanen B- CLL Proben inhibieren um die Rolle der PKC beta ex vivo im Humansystem zu dokumentieren. Im direkten Anschluss an diese Studie und bei positivem Ausgang ist der Eintritt in eine Phase I/II klinische Studie mit Enzastaurin in der B-CLL mit Lilly vereinbart. Unser Zentrum und der Antragsteller haben dabei extensive Erfahrung in Design und Durchführung früher klinischer Studien.