Molecular control of zebrafish pancreatic islet specification

Ziel dieses Projektes ist die Charakterisierung der molekular- und zellbiologischen Abläufe bei der Regeneration von Insulin produzierenden beta-Zellen. Die Inselzellen der Bauchspeicheldrüse produzieren Hormone, von denen vor allem das ausschließlich in den beta-Zellen produzierte Insulin eine lebensnotwendige Funktion im Glukosestoffwechsel hat. Ein Verlust der beta-Zellen oder der Insulin-Produktion führt zu Diabetes mellitus, einer unheilbaren, chronischen Erkrankung mit globaler gesundheitsökonomischer Bedeutung. Während die mit vielen Nebenwirkungen einhergehende Insulin-Injektion derzeit die hauptsächliche Therapie von Insulin-abhängigem Diabetes ist, setzen zukünftige Therapieansätze auf die Glukose-regulierte Insulinproduktion aus regenerierten beta-Zellen. Vorraussetzung für regenerative Ansätze ist ein besseres Verständnis der zellulären und molekularen Abläufe bei des Bildung und Regeneration von Beta-Zellen. Als Regenerationsmodel nutzt dieses Projekt knock down` Zebrafischembryonen in denen die Regeneration von beta-Zellen nicht nur mittels transgener Methoden am lebenden Tier verfolgt sondern auch gleichzeitig molekular moduliert werden kann. Frühere Versuche hatten gezeigt, dass die Blockade der konservierten Homeobox- Transkriptionsfaktoren Hb9 oder Pdx1 mittels Antisense Morpholinos zu einem Verlust früher Beta-Zellen führt. Erste weiterführende Versuche zeigen nun, dass dieser Verlust im Laufe der weiteren Entwicklung durch zellulär und genetisch unterschiedlich regulierte Formen der Regeneration kompensiert wird, und dass es in hb9/pdx1 doppel knock down` Tieren zum irreversiblen Verlust der Beta-Zellen kommt. In diesem Projekt sollen neue Ansätze zum Fate-Mapping` endokriner Zellen etabliert und die unterschiedlichen Modi der beta-Zell Regeneration sowie die Funktion der pdx1/hb9-Interaktion als Vorraussetzung für die Regeneration charakterisiert werden.