On the essential role of unsaturated and very long chain fatty acids in the yeast Saccharomyces cerevisiae

KURZFASSUNG DES PROJEKTES P 11731 Fettsäuren sind lebensnotwendige zelluläre Bausteilipiden und bilden eine effiziente Speicherform von Stoffwechselenergie in Form von Fett. Spezielle Fettsäuren spielen eine Rolle bei der intrazellulären Signalübertragung und wirken daher als Sekundär-Botenstoffe, oder sie dienen als Membrananker für Proteine. Zwei Befunde haben uns nunmehr veranlaßt, die zelluläre Rolle von spezifischen Fettsäuren im Detail zu untersuchen. Zum einen wurde durch die Isolierung von Hefe-Mutanten die nicht in der Lage sind, ungesättigte Fettsäuren herzustellen, gezeigt, daß Funktion und Struktur von Mitochondrien - den Energiekraftwerken der Zelle - von der Verfügbarkeit unbestätigter Fettsäuren abhängen. Mutanten, die nur eingeschränkt in der Lage sind überlange Fettsäuren (26 Kohlenstoffatome, gegenüber normalerweise 16 oder 18 C-Atomen) zu synthetisieren, besitzen einen schwerwiegenden Defekt der Zellkernhülle. Ein Fehlen dieser Fettsäuren, die nur etwa 2 % der Gesamtfettsäuren repräsentieren, führt zum Absterben der Zellen. Bisher vorliegende Daten deuten auf spezielle, strukturgebende Funktionen dieser Typen von Fettsäuren hin, die tatsächlichen zellulären Funktionen sind jedoch unbekannt. Im Rahmen des vorgelegten Projektes wollen wir uns die hervorragenden und gut etablierten experimentellen Möglichkeiten des einfachen Zellsystems "Hefe" (Saccharomyces cerevisiae) zunutze machen, um die Rolle von ungesättigten bzw. überlangen Fettsäuren im lebenden System zu studieren. Neben genetischen, molekular- genetischen und biochemischen Studien planen wir biophysikalische Untersuchungen in künstlichen Membransystemen, um die molekularen Wechselwirkungen, speziell der überlangen Fettsäuren, mit Membranen zu erforschen. Ziel der Untersuchungen ist die Gewinnung von Kenntnissen über die Mechanismen der Biosynthese dieser Fettsäuren sowie deren Funktion und Wechselwirkung mit anderen Zellkomponenten. Zahlreiche schwerwiegende Erkrankungen des Menschen gehen mit einer Anhäufung von überlangen Fettsäuren einher, z.B. Zellweger Syndrom, neonatale Adrenoleukodystrophie und infantile Refsum desease. Unsere Erkenntnisse könnten daher längerfristig zur Entwicklung des Modell-Systems "Hefe" zum Studium der Genese und/oder therapeutischer Ansätze dieser Erkrankungen führen.