Functional and phenotypic plasticity of sensory neuropeptidesystems in visceral injury and inflammation

In den vorausgegangenen Projekten des Antragstellers wurde gezeigt, daß die Durchblutung der Haut und Magenmukosa durch sensible Neurone reguliert wird. Dies stellt eine neu erkannte Funktion afferenter Neurone dar , denen bisher nur eine Bedeutung bei der Wahrnehmung von Schmerzzuständen und den daraus resultierenden Reaktionen zugemessen wurde. Bei Stimulierung dieser Neurone durch schmerzhafte Reize kommt es zu einer lokalen Freisetzung von Neuropeptiden, welche die Gewebedurchblutung erhöhen, die Gefäßpermeabilität steigern und Zellen des Immunsystems aktivieren. Diese Reaktionen, die unter dem Begriff "neurogene Entzündung" zusammengefaßt werden, haben eine Schutzfunktion, indem sie die durch Irritation oder Verletzung entstandenen Schäden begrenzen und deren Heilung unterstützen. Die so skizzierte Defensivfunktion manifestiert sich besonders deutlich in der Magenschleimhaut, wo sensible Neurone die Integrität des Gewebes überwachen. Droht zum Beispiel Magensäure in die Schleimhaut einzudringen, veranlassen peptiderge Neurone eine sofortige Erhöhung de Magendurchblutung, um die Bildung von Magengeschwüren zu verhindern. Dieses neurale Notfallssystem unterliegt zahlreichen Wechselbeziehungen mit anderen lokalen Schutzsystemen, zu denen auch das Immunsystem gehört. Es mehren sich Hinweise, daß diese Interaktionen bei chronischer Entzündung und Gewebeverletzung derart gestört und verändert sind, daß peptiderge sensible Neurone zur Aufrechterhaltung der Entzündung und zur damit bedingten Gewebedestruktion beitragen und gleichzeitig eine erhöhte Schmerzempfindlichkeit bedingen. Vor diesem Hintergrund soll das vorgelegte Projekt die Dynamik und Plastizität sensibler peptiderger Neurone bei chronischer Verletzung und Entzündung des Gastrointestinaltrakts erforschen. Insbesonders wird der Frage nachgegangen, welche neurochemischen und funktionellen Eigenschaften sensibler Neurone verändert werden, welche Entzündungs- und humunmediatoren hiebei eine entscheidende Rolle spielen und welche Bedeutung diese Veränderungen für den Verlauf der Entzündung und die Manifestation von viszeralem Schmerz haben. Diese Fragestellungen werden anhand von fünf Teilprojekten untersucht, wobei Säureschädigung der Magenmukosa, Bauchfellentzündung (Peritonitis) und intestinale Allergie als experimentelle Krankheitsmodelle dienen. Entzündliche, ulzerative und schmerzhafte Erkrankungen des Verdauungstrakts sind von großer sozioökonomischer Bedeutung, und mit dem vorgestellten Projekt soll ein wichtiger Beitrag zum ätiologischen Verständnis dieser Krankheitszustände und zur Entwicklung neuer kausaler, sicherer und effektiver Therapiestrategien gereister werden.