Expression des Gewebsfaktors in Endothelzellen

Das Blutgefäßsystem des Körpers ist an seiner Innenseite mit Endothelzellen ausgekleidet. Dieses Endothel ist ein multifunktionelles Organ und ist essentiell für die normale Physiologie und Hämostase der Gefäße. Es kontrolliert den Austausch von Substanzen, Peptiden, und Immunzellen zwischen dem Blut und den verschiedenen Organen des Körpers. Bei der Wundheilung vermehren sich die Endothelzellen und bilden neue Gefäße. Diesen Prozeß nennt man Angiogenese. Diese Induktion der Angiogenese ist aber auch die Voraussetzung für das pathologische Wachstum von Tumoren. Um ihre normalen Funktionen zu erfüllen, können Endothelzellen verschiedene Programme durchlaufen. Bei der Entzündung initiieren Endothelzellen eine Immunreaktion durch die Hochregulierung von Immunzelladhäsionsmolekülen und Immunfaktoren und produzieren prothrombotische Proteine wie den Gewebsfaktor (tissue factor, TF). In einem zweiten Hauptprogramm, der Angiogenesereaktion, werden diejenigen Proteine hergestellt und verändert, welche für das Wachstum und die Wanderung der Zellen benötigt: werden. Dies führt zur Einwanderung von Kapillaren in das umgebende Gewebe. Eine Reihe von Evidenzen zeigt, daß der Zelloberflächenrezeptor TF eine doppelte Funktion bei Entzündung und Angiogenese besitzt. TF bindet den Faktor VII aus dem Blut und ist damit der hauptsächliche Auslöser der Blutgerinnungskaskade, z.B. bei Verletzungen. Aus diesem Grund ist TF aber auch eine wichtige Ursache von Thrombosen in Zusammenhang mit Fehlfunktionen des Endothel bei pathologischer und chronischer Entzündung. Während normalerweise Mechanismen zur Verhinderung der unerwünschten Expression von TF an Endothelzellen im Blutkreislauf existieren, können diese in solchen pathologischen Situationen inaktiviert werden. Darüber hinaus gibt es neuere Hinweise, daß TF zusätzlich zu seiner Funktion für die Blutgerinnung für die Adhäsion und Wanderung der Zellen Bedeutung besitzt. Eine mögliche Funktion bei der embryonalen Blutgefäßbildung und bei der Tumorangiogenese wurde postuliert. In diesem Zusammenhang haben wir unlängst gezeigt, daß TF durch einen der zentralen Regulatoren der Angiogenese, dem VEGF (vascular endothelial cell growth factor), stark hochreguliert wird. Das allgemeine Ziel dieses Projektes ist die Kontrolle der TF Produktion in Endothelzellen zu untersuchen. Besondere Fragen sind einerseits, welche Mechanismen normalerweise die Expression des TF und damit pathologische Blutgerinnung verhindern. Andererseits soll die wahrscheinliche neue Rolle des TF im Zusammenhang mit der Initiierung der Angiogenese durch den Faktor VEGF untersucht werden. Die Frage der TF Kontrolle ist verknüpft mit der wichtigen Fragestellung, wie Endothelzellen entscheiden, wann sie das Entzündungs- oder Angiogeneseprogramm durchlaufen sollen. Wir glauben, daß ein näheres Verstehen der unterschiedlichen Mechanismen, welche zur Hochregulierung des TF im Zuge der Entzündung und Angiogenese führen, neue Hinweise für die mögliche Inhibition von pathologischen Fehlfunktionen von Endothelzellen im Zusammenhang mit akuten und chronischen Entzündungskrankheiten, thrombo-embolischen Krankheiten und Krebs ergeben wird.