Thiolisierte Polymere in Peptidwirkstoffabgabesystemen

Ziel dieses Projektes ist die Entwicklung von neuen Polymeren mit Thiolteilstrukturen (Thiomere), die stark verbesserte mukoadhäsive, permeationsbeschleunigende und Enzym-hemmende Eigenschaften aufweisen (I). Basierend auf den vielversprechendsten neuen Thiomeren sollen nicht-invasive Peptidwirkstoffabgabesysteme entwickelt werden (II) und die Effizienz dieser Abgabesysteme in vitro, ex vivo und in vivo ausgetestet werden (III). Die grundlegende Forschung und Entwicklung dazu umfasst die Synthese von thiolisierten Polymeren, wobei verschiedene Strategien verfolgt werden sollen, eine detaillierte chemische und physikalisch/chemische Charakterisierung dieser, sowie eine in vitro und in vivo Evaluierung ihrer Eigenschaften vor allem in Hinblick auf Mukoadhäsion und Permeationsbeschleunigung. Die anschließende angewandte Forschung und Entwicklung umfasst sowohl die Herstellung von oralen partikulären Abgabesystemen als auch von Matrix-Tabletten, die erst bei einem pH-Wert von über 5 zu quellen beginnen, mit Insulin als Modellwirkstoff für Feedback-Studien in diabetischen Mäusen bzw. Ratten. Zu dem soll ein vaginales Abgabesystem für Calcitonin als Modellwirkstoff basierend auf einem thiolisierten Polymer entwickelt werden. Die Effizienz dieser Darreichungsform soll in der Folge an Änderungen in der Kalzium Konzentration im Blut von Schweinen überprüft werden.

Thiomere (thiolisierte Polymere) haben in vorangegangenen Studien gezeigt, dass sie die meisten Strategien, die gewöhnlich angewandt werden, um die niedrige Bioverfügbarkeit von Peptidwirkstoffen nach mukosaler Applikation zu erhöhen, vereinen: (i) die Verwendung von Permeationsbeschleunigern, (ii) die Zugabe von Enzyminhibitoren und (iii) Versuche die lokale Verweildauer von Arzneistoffen an epithelialen Membranen durch die Verwendung von mukoadhäsiven Polymeren zu erhöhen. Der permeationsbeschleunigende Effekt von Thiomeren konnte durch die Zugabe von Glutathione (GSH) dabei noch verbessert werden. Es war daher das Ziel dieses Projektes, die Eignung von Thiomeren sowie des Thiomer/GSH-Systems als multifunktionale Trägermatrix für eine systemische, nicht invasive Verabreichung von Peptidwirkstoffen zu evaluieren. Das Hauptaugenmerk wurde dabei auf den oralen und nasalen Applikationsweg gelegt. Basierend auf verschiedenen Thiomeren wurden Arzneistoffabgabesysteme, die therapeutisch genutzte Peptidwirkstoffe (Calcitonin, Insulin, Somatotropin) enthielten, entwickelt und umfassend in vitro als auch am Modell der Ratte in vivo getestet. Die perorale Verabreichung von Calcitonin in Form von Tabletten resultierte in einem Abfall des Plasmakalziumspiegels um mehr als 10% und ein orales Abgabesystem für Insulin führte zu einem signifikanten Abfall des Blutzuckerspiegels für 24 Stunden. Nach intranasaler Verabreichung einer mikropartikulären Formulierung konnte eine relative Bioverfügbarkeit von 8% für das humane Wachstumshormon erzielt werden. Diese Studie bestätigte auch die Überlegenheit von festen, partikulären gegenüber flüssigen Abgabesystemen in Bezug auf die nasale Arzneistoffapplikation. Weiters wurden im Zuge dieses Projekts neue Thiomer-Konjugate entwickelt und eine Reihe von in vitro Studien zur Charakterisierung von Thiomeren lieferte zusätzliches Wissen betreffend ihrer Eigenschaften und Wirkungsweisen.