Entwicklung einer auf Kompement basierenden antiretroviralen Therapie in einem Mausmodell

Obwohl Retroviren tierischen Ursprungs durch humanes Komplement effizient zerstört werden, sind humane Retroviren wie z.B. HIV oder HTLV resistent gegen Angriffe des humanen Komplementsystems. Verantwortlich für diese intrinsische Resistenz ist der Einbau verschiedener speziesspezifischer Regulatoren des Komplementsystems (RCA) in die Virusmembran. Blockade solcher RCA durch Antikörper oder Peptide führt bei in vitro Versuchen zur Lyse dieser Viren und zeigt dadurch, dass das Komplementsystem eine effiziente Waffe des Immunsystems darstellt und der Schutz der Viren durchbrochen werden kann. Das Ziel dieses Antrages ist die Entwicklung einer auf Komplement basierenden antiretroviralen Therapie im Mausmodell, wozu als Vertreter der Retroviren Maus Mammary Tumor Virus (MMTV) dienen soll. Gleichzeitig soll der Einfluß von Komplement auf den viralen Infektionsprozess untersucht werden. Obwohl dieses Virus zur Gruppe der B-Typ Retroviren zählt, hat es trotzdem viele Gemeinsamkeiten mit HIV. Erste Ergebnisse zeigen, dass MMTV, ähnlich wie HIV verschieden RCA in die virale Membran einbaut und sich so gegen Angriffe des murinen Komplement schützt. Um diese intrinsische Resistenz von Retroviren auszuschalten und eine komplement-induzierte Zerstörung zu ermöglichen, sollten folgende Punkte bearbeitet werden: 1. Zuerst soll mit in vitro Experimenten im Detail untersucht werden, wie die intrinsische Resistenz von MMTV vermittelt wird. Dazu sollen folgende Punkte geklärt werden: 1.1. In wie weit tragen verschiedene RCA zur Resistenz von MMTV bei? 1.2. Kann komplementabhängige Lyse durch bispezifische Reagenzien induziert werden? Die Erkenntnisse aus den in vitro Versuchen sollen auf die in vivo Situation übertragen werden, um eine auf Komplement basierende antiretrovirale Therapie im Mausmodell zu entwickeln. Dazu sollen folgende Fragen geklärt werden: 1.3. Ist die Verabreichung von bispezifischen Reagenzien in Mäusen möglich? 1.4. Kann man mit bispezifischen Reagenzien komplementabhängige Lyse in der Maus induzieren? 2. Welche Rolle spielt Komplement bei der Infektion und der Pathogenese von MMTV? Diese Studie soll eine Grundlage für die Entwicklung von auf Komplement basierenden antiretroviralen Therapien schaffen, um alternative Methoden zu entwickeln, die zur Bekämpfung von HIV oder HTLV beitragen. Zusätzlich soll untersucht werden, in wie weit die Interaktion von MMTV mit murinem Komplement die angeborene und erworbene Immunität beeinflusst.

Obwohl Retroviren tierischen Ursprungs durch humanes Komplement effizient zerstört werden, sind humane Retroviren wie z.B. HIV oder HTLV resistent gegen Angriffe des humanen Komplementsystems. Verantwortlich für diese intrinsische Resistenz ist der Einbau verschiedener speziesspezifischer Regulatoren des Komplementsystems (RCA) in die Virusmembran. Blockade solcher RCA durch Antikörper oder Peptide führt bei in vitro Versuchen zur Lyse dieser Viren und zeigt dadurch, dass das Komplementsystem eine effiziente Waffe des Immunsystems darstellt und der Schutz der Viren durchbrochen werden kann. Das Ziel dieses Antrages ist die Entwicklung einer auf Komplement basierenden antiretroviralen Therapie im Mausmodell, wozu als Vertreter der Retroviren Maus Mammary Tumor Virus (MMTV) dienen soll. Gleichzeitig soll der Einfluß von Komplement auf den viralen Infektionsprozess untersucht werden. Obwohl dieses Virus zur Gruppe der B-Typ Retroviren zählt, hat es trotzdem viele Gemeinsamkeiten mit HIV. Erste Ergebnisse zeigen, dass MMTV, ähnlich wie HIV verschieden RCA in die virale Membran einbaut und sich so gegen Angriffe des murinen Komplement schützt. Um diese intrinsische Resistenz von Retroviren auszuschalten und eine komplement-induzierte Zerstörung zu ermöglichen, sollten folgende Punkte bearbeitet werden: 1. Zuerst soll mit in vitro Experimenten im Detail untersucht werden, wie die intrinsische Resistenz von MMTV vermittelt wird. Dazu sollen folgende Punkte geklärt werden: 1.1. In wie weit tragen verschiedene RCA zur Resistenz von MMTV bei? 1.2. Kann komplementabhängige Lyse durch bispezifische Reagenzien induziert werden? Die Erkenntnisse aus den in vitro Versuchen sollen auf die in vivo Situation übertragen werden, um eine auf Komplement basierende antiretrovirale Therapie im Mausmodell zu entwickeln. Dazu sollen folgende Fragen geklärt werden: 1.3. Ist die Verabreichung von bispezifischen Reagenzien in Mäusen möglich? 1.4. Kann man mit bispezifischen Reagenzien komplementabhängige Lyse in der Maus induzieren? 2. Welche Rolle spielt Komplement bei der Infektion und der Pathogenese von MMTV? Diese Studie soll eine Grundlage für die Entwicklung von auf Komplement basierenden antiretroviralen Therapien schaffen, um alternative Methoden zu entwickeln, die zur Bekämpfung von HIV oder HTLV beitragen. Zusätzlich soll untersucht werden, in wie weit die Interaktion von MMTV mit murinem Komplement die angeborene und erworbene Immunität beeinflusst.