Die Rolle von Osteopontin bei der Fettgewebsentzündung

Fettleibigkeit (Adipositas) geht mit einer chronischen subklinischen Entzündung einher, die zur Entwicklung von Insulinresistenz und Typ 2 Diabetes mellitus führt und für Herz-Kreislauf-Erkrankungen prädisponiert. Der Ursprung der liegt dabei im Fettgewebe selbst, in das bei der Adipositas Makrophagen (Fresszellen) einwandern. Bisher ist wenig bekannt über molekulare Mechanismen, die dieser Fettgewebs-Infiltration mit Makrophagen und dem speziellen Aktivierungstypus der Fettgewebs-Makrophagen (FGM) zu Grunde liegen. Osteopontin (OPN) ist ein pro-inflammatorisches Zytokin (Botenstoff), das in der Makrophagen-Migration und der Pathogenese von verschieden entzündlichen Störungen eine wichtige Rolle spielt. Eine Verbindung zur Adipositas-assoziierten Insulinresistenz ist bisher aber nicht bekannt. Die Expression des OPN-Gens ist bei Adipositas stark hinaufreguliert, vor allem wenn Mäuse mit einer fettreichen "westlichen" Diät gefüttert werden, die viele gesättigte oder einfach ungesättigte Fettsäuren enthält. Mehrfach ungesättigte Fettsäuren der Omega-3 Familie, die in Fischölen angereichert sind, heben die durch fettreiche Diät induzierte OPN-Expression und auch die Makrophagen Infiltration in das Fettgewebe sehr effizient auf. Deshalb stellen wir die Hypothese auf, dass OPN eine wichtige Rolle bei der Adipositas-induzierten Fettgewebs-Entzündung spielt. Es ist das Ziel des eingereichten Projekts, die mögliche Rolle von OPN (A) in Aktivierung und Funktion von FGM sowie (B) in der durch Adipositas und Diät induzierten Fettgewebsinfiltration mit Makrophagen zu erforschen. Da Omega-3 Fettsäuren das bisher einzig bekannte Mittel sind, das die OPN Expression im Fettgewebe hinunterreguliert, werden Mechanismen und Konsequenzen von Omega-3 Fettsäuren ebenfalls in diesem Zusammenhang untersucht. Durch die Aufklärung der pathophysiologischen Relevanz dieses spezifischen molekularen Mechanismus für die Entwicklung der Adipositas- assoziierten Entzündung und deren Unterdrückung durch Omega-3 Fettsäuren kann dieses Projekt einen signifikanten Beitrag zu unserem Verständnis der Fettgewebs-Entzündung und deren Prävention liefern. Diese Informationen können eine Basis für neue Strategien zur Behandlung und Prävention von Typ 2 Diabetes Mellitus darstellen und Einfluss auf die Empfehlungen zur Herstellung funktioneller Nahrungsmittel beeinflussen.

Fettleibigkeit (Adipositas) führt zu Diabetes and Herz-Kreislauferkrankungen (Herzinfarkt, Schlaganfall). Die epidemische Ausbreitung der Adipositas mach sie zu einem führenden Gesundheitsproblem in den industrialisierten Ländern. Entzündliche Veränderungen, die mit der Adipositas einher gehen, stellen ein wichtiges Verbindungsglied zur Insulinresistenz (d.h. der verminderten Wirkung von Insulin) dar, die ihrerseits Diabetes und Herz-Kreislauf- Erkrankungen hervorruft. Ergebnisse aus diesem Projekt haben gezeigt, dass ein bestimmtes entzündliches Molekül, Osteopontin, kritisch zur Entwicklung von Entzündung und Insulinresistenz bei Adipositas beiträgt. Die chronische Entzündungsreaktion die mit der Adipositas assoziiert ist, nimmt in erster Linie vom Fettgewebe ihren Ausgang. Wir haben daher nach Molekülen gesucht, die die Fettgewebsentzündung vorantreiben um neue Zielmoleküle zu identifizieren, um Diabetes und Herz-Kreislauferkrankungen in fettleibigen PatientInnen zu verhindern. Osteopontin ist ein entzündliches Eiweißmolekül, von dem wir gesehen haben, dass es im Fettgewebe bei fettleibigen PatientInnen und Mäusen dramatisch hinaufreguliert wird und auch in der Leber deutlich vermehrt vorhanden ist. Diese Resultate führten uns zu funktionelle Studien über die Rolle von Osteopontin bei der Adipositas. Wenn Mäuse, die einen genetischen Defekt für Osteopontin haben, fett gefüttert wurden, hatten sie eine deutlich bessere Wirkung von Insulin im Vergleich zu genetisch normalen Mäusen. Diese Ergebnisse wiesen darauf hin, dass Osteopontin wesentlich an der Insulinresistenz bei Adipositas beteiligt ist. Aufwändige Stoffwechselanalysen bei adipösen Mäusen mit und ohne Osteopontin-Defekt zeigten, dass durch Osteopontin die Insulinwirkung in der Leber herabgesetzt wird. Genetisch Osteopontin-defizienten Mäusen fehlt das Protein schon während sich die Fettleibigkeit entwickelt, während eine Behandlung der Adipositas bzw. ihrer Komplikationen ersta dann angesetzt werden kann, wen die Fettleibigkeit bereits vorhanden ist. Um zu verstehen, ob der schädliche Einfluss von Osteopontin auf die Insulinwirkung wieder rückgängig gemacht werden kann, neutralisierten wir die Osteopontin- Wirkung in fettleibigen Mäusen durch spezifische Antikörper. Dadurch wurd die Insulinwirkung deutlich verbessert und die entzündlichen Veränderungen reduziert. Mit diesen Ergebnissen hat das Projekt die Richtigkeit des Konzepts nachgewiesen und eine Basis für eine neue potentielle Behandlungsstrategie bei Adipositas geschaffen. Durch Aufhebung der Osteopontin-Wirkung könnte demnach die Entwicklung von Diabetes und Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei fettleibigen PatientInnen möglicherweise verhindert werden. Weitere Studien werden benötigt, um den genauen Wirkmechanismus von Osteopontin bei der Adipositas zu identifizieren, um Medikamente für die Behandlung adipöser PatientInnen entwickeln zu können.