Hedghog- und EGFR-Signaltransduktion im Basaliom

Der Hedgehog(HH)/GLI Signaltransduktionsweg spielt eine zentrale Rolle in einer Vielzahl entwicklungsbiologischer Vorgänge wie Differenzierung, Zellteilung, Zellüberleben und Erneuerung von Stammzellen. Neuere Studien haben das Interesse von Krebsforschern geweckt, da die Entstehung maligner Tumoren der Haut, des Gehirns, der Lunge, des Verdauungstraktes, der Brust und der Prostata mit unkontrollierter Aktivierung des HH/GLI Signalweges in Verbindung gebracht wurde. Die molekularen Mechanismen der durch HH/GLI Aktivierung ausgelösten Krebsentstehung sowie die Integration des HH/GLI Signalweges in komplexe onkogene Netzwerke sind weitestgehend ungeklärt. In vorangegangenen Arbeiten bildete die Interaktion zwischen HH/GLI und der Epidermalen Wachstumsfaktor Rezeptor (EGFR) Signaltransduktion einen Schwerpunkt unserer Arbeitsgruppe. So konnten wir zeigen, dass die Aktivierung des EGF-Rezeptors in humanen Hautzellen (Keratinozyten) zu einer selektiven Modulation der Expressionsprofile von HH/GLI Zielgenen führt. Weiters ergaben unsere Forschungen, dass die EGFR Aktivität für die HH/GLI induzierte Zellteilung essentiell ist. Diese Resultate deuten darauf hin, dass die gleichzeitige Aktivierung des HH/GLI und des EGFR Signaltransduktionsweges für die Entstehung HH/GLI abhängiger Tumoren wie des sehr häufigen Basalioms der Haut von Bedeutung ist. Im Rahmen dieses Projektes werden wir untersuchen, ob die Interaktion zwischen dem HH/GLI und dem EGFR Signalweg eine kausale Rolle bei der Entstehung des Basalioms spielt. Als Versuchsmodell werden transgene Mäuse verwendet, die durch gezielte Aktivierung des HH/GLI Signalweges in kurzer Zeit Basaliome der Haut entwickeln. Die Rolle der EGFR Signaltransduktion in der HH/GLI induzierten Tumorgenese wird durch genetische Hemmung des EGFR Signalweges analysiert werden. Die Resultate der Studie werden neue Erkenntnisse über die pathophysiologische Rolle der Interaktion des HH/GLI und EGFR Signalweges in der Krebsentstehung liefern und eine Basis für die Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze bilden.

In diesem Projekt untersuchten wir die synergistischen Interaktionen des Hedgehog und EGFR Signalweges in der Entstehung des Basalzellkarzinoms, einer äußerst häufigen Form des weißen Hautkrebses. Das Basalzellkarzinom entsteht durch die unkontrollierte Aktivierung der Hedgehog Signaltransduktion. Die gezielte, medikamentöse Hemmung des Hedgehog Signalweges hat bei Patienten einen hervorragenden therapeutischen Effekt, allerdings stellen das Wiederauftreten der Karzinome nach Absetzen der Medikation sowie unerwünschte Nebenwirkungen der Hedgehog Hemmsubstanzen große Herausforderungen für die Entwicklung verbesserter Behandlungen von Hedgehog-abhängigen Krebsarten dar. Mit Hilfe von Mausmodellen für das Hedgehog-induzierte Basalzellkarzinom ist es uns im Rahmen dieses Projektes gelungen zu zeigen, dass die gezielte Hemmung des EGFR Signalweges die Entstehung und das Wachstum invasiver Läsionen verhindert. Zusätzlich konnten wir zeigen, dass die EGFR-vermittelte Aktivierung der MEK/ERK/JUN Signalkaskade einen essentiellen intrazellulären Signalzweig darstellt, der für die synergistische Kooperation mit dem Hedgehog Signalweg im Krebsgeschehen verantwortlich ist. Die Ergebnisse unserer Studien erklären die molekularen Details der Hedgehog-EGFR Signalinterkation im Krebsgeschehen, zeigen die in vivo Relevanz der Hedgehog-EGFR Signalkooperation im Basalzellkarzinom und liefern die rationale Grundlage für die Entwicklung neuer Kombinationstherapien, die auf der gleichzeitigen gezielten Hemmung der Hedgehog und EGFR Signalwege beruhen.