Euphorbiaceae Diterpene - Totalsynthese von Pl-3

Wolfsmilchgewächse der Euphorbiaceae Familie haben eine lange Tradition in der Behandlung von Warzen, Schwellungen und tumorartiger Erkrankungen und die Verwendung dieser Pflanzen wurde bereits in römischen und altgriechischen Rezepten erwähnt. Wolfsmilchgewächse lieferten eine große Zahl biologisch aktiver Diterpene, besonders erwähnenswert ist Pl-3, isoliert aus Euphorbia platyphyllos. Pl-3, charakterisiert durch einen hochfunktionalisierten fünf- und zwölfgliedrigen Ring, inhibiert den aktiven Transport aus Zellen und der Einsatz der Verbindung könnte aus diesem Grund eine interessante und vielversprechende Zusatztherapie in der Krebsbehandlung darstellen. Ein allgemeiner Syntheseweg zur Herstellung des Diterpen Pl-3 wird vorgestellt. Der diskutierte Weg ist flexibel und Stereoisomere des Naturstoffes sind leicht zugänglich. Neben dem Naturstoff sollen Derivate erzeugt und auf ihre biologische Wirksamkeit hin untersucht werden. Eine generelle Methode zur Herstellung natürlicher sowie unnatürlicher Fünfringfragmente wird erarbeitet. Schlüsselschritte in der Herstellung des Fünfringfragmentes sind eine Metathesereaktion sowie eine Hydroborierung. Das Fragment für den zwölfgliedrigen Ring wird ausgehend von natürlichen Zuckern hergestellt. Kettenverlängerung über eine Reformatsky Reaktion und Einführung der Olefinfunktionalität stellen die Shlüsselschritte dar. Die beiden Fragment werden über Wittig und Metathesereaktion verknüpft und die Synthese des Naturstoffes durch Einführung der Esterfunktionalitäten abgeschlossen.

Ziel dieses FWF-Projekts war die Entwicklung von Strategien für die Synthese von Pl-3, einem biologisch äußerst aktiven Naturprodukt, das aus einem Vertreter der Euphorbiaceae Pflanzenfamilie isoliert wird. Einige Wolfsmilchgewächse, wie Vertreter der Euphorbiaceae Familie oftmals genannt werden, wurden seit einiger Zeit in traditioneller Kräutermedizin verwendet, hauptsächlich um Krankheiten wie Hautirritationen, Migräne, Parasitenbefall oder Warzen zu behandeln. In den letzten Jahrzehnten haben sich Phytochemiker eingehender mit der Isolierung aktiver Verbindungen aus Wolfsmilchgewächsen beschäftigt und konnten eine Vielzahl biologisch interessanter, strukturell anspruchsvoller Naturstoffe isolieren.Pl-3 wurde im Jahr 2003 aus einer ungarischen Probe von Euphorbia platyphyllos, einem einjährigen krautartigen Gewächs isoliert. Das Naturprodukt inhibiert selektiv ein Transporterprotein, das für die Entfernung giftiger Stoffe aus Zellen verantwortlich ist. Da Krebszellen diese Transporterproteine überexprimieren, um die intrazelluläre Konzentration giftiger Krebsmedikamente zu reduzieren, könnte Pl-3 als mögliche Leitverbindung zur Herstellung neuer Co-Therapeutika dienen.Pl-3 ist durch ein hochfunktionalisiertes fusioniertes fünf- und zwölfgliedriges Ringsystem charakterisiert. Im Rahmen des Projekts wurden drei unabhängige Synthesewege zur Herstellung des fünfgliedrigen Ringes und eine kurze Route für den zwölfgliedrigen Ring erarbeitet. Die Synthese der Fragmente wurde flexibel gestaltet und kann somit auch für verwandte Naturprodukte eingesetzt werden. Die Strategien, die für die Synthese von Pl-3 ausgearbeitet wurden, konnten für die Synthese von Pl-4, einem strukturell verwandten Naturprodukt mit vergleichbaren biologischen Eigenschaften angewandt werden. Die für das Projekt zur Verfügung stehende Zeit erlaubt zwar die Fertigstellung von Pl-3 und Pl-4 nicht, die Synthese beider Naturstoffe ist aber weit fortgeschritten und sollte in naher Zukunft abgeschlossen werden.Neben dem synthetischen Fortschritt konnten im Rahmen des Projekts neue Methoden ausgearbeitet werden, zum Beispiel wurde eine Methode zum Aufbau von quaternären Zentren beschrieben. Die Vorteile selektiver Lithiierung vinylischer Dibromide wurden aufgezeigt und latente Symmetrie konnte erfolgreich in der Synthese eines funktionalisierten fünfgliedrigen Ringes eingesetzt werden. Diese Protokolle sind allgemein für Synthetiker von Interesse und stellen vielversprechende Aufgaben für zukünftige Forschungsprojekte dar.