Optimierte topische Glucocorticoid-Therapie des Innenohres

Seit Jahrzehnten werden Glucocorticoide in der Therapie verschiedenster Innenohrerkrankungen eingesetzt. Die derzeit gängige systemische Therapie besitzt jedoch Nachteile wie geringe Wirksamkeit und starke Nebenwirkungen bei länger dauernder Anwendung, sodaß das direkte Einbringen von Substanzen ins Mittelohr (intratympanale Therapie) eine vielversprechende Alternative darstellt. Studien zeigten, daß thermoreversible Hydrogele, die flüssig appliziert werden und sich bei Körpertemperatur verfestigen, einen viel versprechenden Ansatz zur Verlängerung der Kontaktdauer der Substanzen mit der Rundfenstermembran darstellen. Zur Zeit konzentriert sich die Forschung - vor allem wegen der hohen Wirkstärke - auf die topische Applikation von Dexamethason, wobei in vielen Arbeiten positive Effekte auf Innenohrerkrankungen gezeigt werden konnten. Ein weiteres Glucocorticoid, Triamcinolon-Acetonid, wird erfolgreich in chirurgischen Protokollen eingesetzt, die auf den Erhalt der Innenohrfunktion abzielen wie bei den nur partiell ertaubten Kandidaten für eine Cochlea- Implantation mit Restgehörerhalt. Allerdings sind derzeit nur wenige experimentelle Daten zu diesem Glucocorticoid verfügbar. Darüber hinaus wurde Triamcinolon-Acetonid noch nie in einem Poloxamer 407 Hydrogel sonder lediglich in flüssiger Form appliziert. Ebenso wurden die otoprotektiven Eigenschaften von Dexamethason und Triamcinolon-Acetonid bisher noch nicht miteinander verglichen. Als Alternative zu den klassischen Glucocorticoiden rückten in letzter Zeit selektive Glucocorticoid-Rezeptor Agonisten in den Fokus des Interesses, da diese die Nebenwirkungen substantiell verringern könnten. Bis jetzt wurden diese Substanzen noch nicht auf potentielle otoprotektive Effekte untersucht. Im vorliegenden Projekt sollen daher auf Poloxamer 407 basierende Hydrogele für die lokale Applikation von Triamcinolon-Acetonid und selektiven Glucocorticoid-Rezeptor Agonisten entwickelt und deren Gelbildungs- Eigenschaften sowie die Wirkstofffreisetzung in-vitro evaluiert werden. Danach sollen in-vivo die Wirkstoffspiegel in Perilymphe, Liquor und Plasma mittels HPLC bestimmt werden, um einen Einblick in die Kompartiment- Verteilung zu gewinnen. Parallel zu diesen Versuchen ist geplant, eventuelle ototoxische Effekte der Substanzen zu evaluieren. Abschließend sollen die vielversprechendsten Gele in einem Meerschweinchenmodell für Cochlea- Implantation auf otoprotektive Effekte untersucht werden. Dazu werden objektive audiometrische Methoden wie die Ableitung von Aktionspotentialen und die Hirnstammaudiometrie eingesetzt. Die entwickelten Hydrogele könnten nicht nur eine neue Behandlungsoption für Patienten mit Innenohrerkrankungen darstellen, sondern sie wären auch ein nützliches Werkzeug, um die bisher nur teilweise erklärbaren molekularen Effekte der Glucocorticoide auf das Innenohr zu entschlüsseln.

Im Projekt Optimierte topische Glucocorticoid-Therapie des Innenohres sollte die Grundlage für eine effizientere lokale Behandlung von Patienten mit Hörverlusten erarbeitet werden. Eines der Hauptprobleme dabei ist der rasche Abfluss von Wirkstofflösungen aus dem Mittelohr und dadurch die eingeschränkte Wirksamkeit solcher Therapien. Im Rahmen dieses Projektes konnte gezeigt werden, dass die Applikation eines Tropfens eines Triamcinolon-acetonid-hältigen Hydrogels im Mittelohr zu ausreichend hohen und lang anhaltenden Glucocorticoidspiegeln im Innenohr führt. Zur leichteren Anwendung ist das Hydrogel bei Raumtemperatur flüssig, wird aber bei Körpertemperatur innerhalb weniger Sekunden fest und bioadhäsiv. Weitere Experimente ergaben, dass die Verabreichung eines Glucocorticoid-Hydrogels vor der Operation den Hörverlust im Rahmen der Cochlea-Implantation verringern kann. Sollten diese Daten in klinischen Studien bestätigt werden, könnte die Behandlung dieser Patientengruppe verbessert werden. Zusätzlich zur Anwendung vor chirurgischen Eingriffen am Innenohr könnten solche Hydrogele auch den Therapie- Erfolg von Innenohr-Erkrankungen wie Hörstürz, Morbus Meniere oder lärminduzierten Hörverlusten erhöhen. Die ebenso im Rahmen des Projektes evaluierte Anwendung von selektiven Glucocorticoid-Rezeptor Modulatoren zur Therapie des Innenohres bewirkte keine otoprotektiven Effekte. Darüberhinaus wurde das Glykosylierungsmuster der Schleimhaut des Mittelohres untersucht und potentielle Bindungsstellen für bioadhäsive Arzneimittel identifiziert, um in Zukunft die Lokaltherapie im Bereich des Ohres noch effektiver gestalten zu können. Insgesamt wurde ein Hydrogel entwickelt, das aus dem Mittelohr über lange Zeit Glucocorticoide ins Innenohr freisetzt und dieses schützt, wenn es vor einer Cochlea- Implantation appliziert wird. Zusätzlich wurden gewisse Zuckerstrukturen als Basis für eine verbesserte, spezifische bioadhäsive Therapie des Ohres identifiziert.