Charakterisierung von Mäusen mit gewebsspezifischer Deletion von Monoglyzeridlipase

Das vorliegende Projekt behandelt vorwiegend die Rolle der Monoglyzerid-Lipase (MGL) im Energiestoffwechsel. MGL ist das geschwindigkeitsbestimmende Enzym in der Hydrolyse von Monoglyzeriden, die aus dem Abbau von Triglyzeriden oder Glyzerophospholipiden entstehen. Derzeit nimmt man an, dass MGL den Stoffwechsel auf zumindest zwei verschiedenen Wegen beeinflussen kann: Erstens katalysiert MGL den letzten Schritt in der Lipolyse im Fettgewebe und in anderen Geweben, wodurch die Konzentrationen an zirkulierenden Lipiden und Glyzerin beeinflusst werden. Diese Veränderungen können wiederum Energiehomöostase und Insulinwirkung beeinflussen. Zweitens katalysiert MGL den Abbau von 2-Arachidonoylglyzerol (2-AG). Dieses Molekül ist das am häufigsten vorkommende Endocannabinoid (EC) im Körper und aktiviert Cannabinoid-Rezeptoren (CBR). Dadurch kann 2-AG den Energiestoffwechsel durch Modulation von Verhaltens- und Stoffwechselprozessen beeinflussen. Es wurde auch postuliert, dass eine Veränderung im EC-Signalsystem mit der Entstehung von Stoffwechselerkrankungen zusammenhängt. Aufgrund dieser dualen Funktion der MGL kann man annehmen, dass das systemische Fehlen der MGL den Energiestoffwechsel auf sehr komplexe Weise beeinflusst. Das Ziel dieses Vorhabens ist daher die Herstellung und die Charakterisierung von Mausmodellen, denen MGL spezifisch in Fettzellen, Neuronen oder Gliazellen fehlt. Mithilfe dieser Mausmodelle sollte es möglich sein, die gewebsspezifische Rolle der MGL im Endocannabinoid-Stoffwechsel und in der Lipolyse zu untersuchen.

Cannabis sativa (Hanf) ist seit dem Altertum als Droge und Heilmittel bekannt und wird auch in der modernen Medizin verwendet. Wichtige medizinische Anwendungen beruhen auf den antiemetischen, appetitsteigernden und schmerzlindernden Wirkungen von Cannabispräparaten. Häufig wird auch eine protektive Rolle bei Schädel-Hirn-Verletzungen und bei neurodegenerativen Erkrankungen diskutiert. Neben der Behandlung mit Cannabispräparaten, gibt es auch die Möglichkeit das körpereigene Cannabinoidsystem zu aktivieren, das als Endocannabinoid-System bezeichnet wird. Dieses System beinhaltet körpereigene Signalmoleküle, die Endocannabinoide, und Cannabinoid-Rezeptoren, die sowohl durch Endocannabinoide als auch durch pflanzliche Cannabinoide aktiviert werden können. Durch Manipulation des Endocannabinoid-Systems kann man die Wirkung von Cannabis imitieren, ohne den Organismus mit Cannabispräparaten zu behandeln. Diese Strategie ist medizinisch interessant, da sie unerwünschte Nebenwirkungen von Cannabispräparaten vermeiden könnte. In diesem Projekt haben wir die Wirkung eines Endocannabinoids in Mausmodellen untersucht. Zu diesem Zweck wurde durch genetische Manipulation ein Enzym ausgeschaltet, das als Monoglyzerid-Lipase (MGL) bezeichnet wird. MGL ist für den Abbau des Endocannabinoids 2-Arachidonoylglycerol (2-AG) verantwortlich. Durch die Inaktivierung dieses Enzyms werden die 2-AG Konzentrationen stark erhöht. Unsere Untersuchungen zeigen, dass erhöhte Konzentrationen von 2-AG ähnliche Wirkungen wie der chronische Konsum von Cannabispräparaten hervorrufen. Sie führen im Gehirn und im Darm zu einer Aktivierung und in weiterer Folge zu einer Desensitivierung von Cannabinoid-Rezeptoren. Weiters beeinflusst die Inaktivierung von MGL im Gehirn die Synthese von pro-inflammatorischen Prostaglandinen und hat daher eine entzündungshemmende Wirkung. Die Erkenntnisse unserer Studien liefern wichtige Informationen über die pharmakologische Wirkung von Medikamenten, die in den Endocannabinoid-Stoffwechsel eingreifen.