Die Rolle von Makrophagen und PTEN in Colon assoziiertem Krebs

Colorektaler Krebs (CRK) hat seinen Ursprung in Veränderungen von Epithelzellen, die das Colon oder das Rektum des gastrointestinalen Traktes auskleiden und representiert die dritthäufigste Ausprägung von Krebs weltweit. Ein Subtypus des CRK wird Colitis-assozierter Krebs benannt and entwickelt sich mit einer hohen Frequenz in Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen. Zellen des angeborenen und des adaptiven Immunesystems wie z.B. dendritische Zellen, tumorassoziierte M2-ähnliche Makrophagen (TAMs), myeloide Suppressorzellen (MDSCs), B- und T-Zellen sind im Tumorstroma von CRK zu finden. Die Immunzellen im Stroma verleihen ein entzündliche Umgebung die einerseits Tumorigenese fördern kann und andererseits können diese inflammatorischen Infiltrate auch starke Antitumoraktivität entfalten. Das Interaktion und die Aktivierung von inflammatorischen Zellen bestimmen ihre pro- oder anti-inflammatorische Aktivität. Auf der anderen Seite sind die molekularen Mechanismen, die die angeborene wie auch die adaptive immunantwort regulieren noch nicht ausreichend beschrieben. Wir haben erst kürzlich demonstrieren können, daß der PI3-Kinase Signalweg ein essentieller Regulator des angeborenen Immunsystems in Makrophagen ist. Deletion des PI3K-Antagonisten PTEN in Makrophagen, was zu verstärkter PI3K-Aktivität führt, schwächt die Entzündungsreaktion ab und reduziert deutlich die Produktion von pro-inflammatorischen Zytokinen. Preliminäre Daten verstärken die Vorstellung, daß PTEN, neben den inflammatorischen Eigenschaften, auch in der Polarisierung von M1 Und M2 Makrophagen involviert ist. Wobei allerdings nicht klar ist ob der für Entzündungsreaktionen essentielle IKK/NFB Signalweg direkt durch die Modulation des PI3K/PTEN Signalweges beeinflußt werden kann. Deswegen wollen wir unter anderem die Rolle von PTEN in der Makrophagenpolarisierung wie auch die Beziehung zu NFkB-abhängigen pro- inflammatorischen Genexpression im Detail zu untersuchen. Außerdem wollen wir unsere in vitro Entdeckungen in einem Mausmodell für Colitis-assoziiertem Krebs reevaluieren.

Makrophagen sind relevante Immunzellen des angeborenen Immunsystems für die Abwehr von Pathogenen. Eine ihrer wichtigsten Eigenschaft liegt in ihrer Plastizität, die Makrophagen die Möglichkeit gibt sich sehr schnell auf die verändernden Gegebenheiten im Gewebe einzustellen. Im speziellen in Tumoren können Immunzellen wichtige Funktionen ausüben um Tumorwachstum und Tumorausbreitung zu verhindern. Makrophagen können aber auch wie ein zweischneidiges Schwert funktionieren. Auf der einen Seite können sie Tumorzellen abtöten, aber auf der anderen Seite kann der Tumor auch von tumor-infiltrierenden Makrophagen profitieren. Tumor assoziierte Makrophagen sind ein negativ prognostischer Marker. Deshalb ist es wichtig zu verstehen welche verschiedenen Aktivierungszustände Makrophagen einnehmen können und wie das reguliert wird auf zellulärer Ebene. Einer dieser Signalwege in diesem Zusammenhang ist der PI3K/PTEN Signalweg. Mit diesem Projekt wollten wir die Rolle dieses wichtigen Signalweges in der Makrophagenplastizität ganzheitlich untersuchen.