Der frühe Phänotyp beim Fragilen X Syndrom: Ein interdisziplinärer Zugang

Das Fragile X Syndrom (FXS) ist die häufigste erbliche Ursache kognitiver Beeinträchtigung und die häufigste genetische Ursache von Autismus Spektrum Störungen. Die Inaktivierung des FMR1 Gens und das daraus resultierende Defizit oder Fehlen des Fragilen X Mental Retardation Proteins (FMRP) hat einschneidende Auswirkungen auf die synaptische Plastizität. Folglich kommt es zu einer Fülle von somatischen, neurologischen und neurobehavioralen Auffälligkeiten (z.B. in den Bereichen der Fein- und Grobmotorik, sozialen Interaktion, sprachlichen und kommunikativen Fähigkeiten). Da beim FXS im Gegensatz zu anderen genetischen Störungen, wie z.B. Down-Syndrom, peri- und auch postnatal keine Dysmorphien erkennbar sind, müssen oben genannte Auffälligkeiten eine "Schwelle" überschreiten, um klinische Beobachtungen durch eine genetische Untersuchung zu stützen. Obwohl die meisten Familien eines Kindes mit FXS bereits während des Kleinkindalters über Bedenken und Sorgen berichten, liegt das durchschnittliche Diagnosealter für Buben bei drei Jahren und für Mädchen bei dreieinhalb Jahren. Somit verzögert sich die Möglichkeit früher Intervention und führt möglicherweise zur Geburt eines zweiten Kindes mit FXS, bevor das erste Kind entsprechend diagnostiziert wurde. Auf Grund der späten klinischen Manifestation und Diagnose ist über den frühen FXS-Phänotyp relativ wenig bekannt. Das beantragte Projekt zielt darauf ab, eben diese frühe Entwicklung in interdisziplinärer Herangehensweise detailliert zu beschreiben und frühe atypische Zeichen bei Kindern mit FXS während der ersten beiden Lebensjahre festzumachen. Um dies zu realisieren werden verschiedene Entwicklungsbereiche (Motorik, Lateralität, Sprache und Kommunikation) an Hand von Videoaufnahmen retrospektiv analysiert. Diese Methode hat sich bereits vielfach als wertvolles und valides Instrument zur Beschreibung früher phänotypischer Besonderheiten z.B. beim Rett-Syndrom und bei Autismus Spektrum Störungen erwiesen. Das Ziel des beantragten Projekts ist es, die Alternativhypothesen zu testen, dass Kinder mit FXS eine abnormale grob- und feinmotorische Entwicklung durchlaufen sowie atypische Verläufe in Sprachentwicklung, sozio- kommunikativen Fähigkeiten und Spielverhalten zeigen. Weiteres Augenmerk liegt auf dem ersten Auftreten von Handstereotypien, den ersten Zeichen taktiler Zurückweisung sowie der Frage nach der Spezifität zu beobachtender Besonderheiten für FXS. Durch die Identifikation und Abgrenzung früher Abweichungen von der typischen Entwicklung bei Kindern mit FXS wird als langfristiger Effekt ein Beitrag zur frühzeitigen Erkennung von FXS erwartet, was wiederum betroffenen Kindern frühe Intervention und ihren Familien frühzeitige genetische Beratung ermöglichen würde.

Das FWF Projekt P25241 " Der frühe Phänotyp beim fragilen X Syndrom: Ein interdisziplinärer Zugang" ist Teil unserer umfassenden Forschungsinitiative iDN (interdisciplinary Developmental Neuroscience), die sich mit der Beschreibung, den Hintergründen und Zusammenhängen verschiedenster Aspekte typischer und atypischer frühkindlicher Entwicklung beschäftigt. Ziel dieses FWF-Projekts war es, mehr über die frühkindlichen grob- und feinmotorischen Fertigkeiten, die Sprache und die Kognition bei Kindern, die in weiterer Folge mit dem fragilen X Syndrom (FXS) diagnostiziert wurden, herauszufinden sowie Zusammenhänge zwischen diesen Parametern zu verstehen und über abweichende Entwicklungsprofile längerfristig eine Früherkennung zu ermöglichen. Um diese Fragen zu klären, haben wir Kinder mit FXS detailliert retrospektiv verhaltensneurophysiologisch, neuropsychologisch und -linguistisch analysiert und zu Zwecken der Vergleichbarkeit bzw. Besonderheit von FXS mit Kindern mit Rett-Syndrom und Autismus-Spektrum-Störung verglichen. Diese intensive Forschungsarbeit der letzten Jahre hat wesentlich zur sich verändernden Sichtweise über die frühe Entwicklung von FXS beigetragen und diverse Besonderheiten zu Tage gebracht. Die prodromale Phase wird nun auch auf Grund der Ergebnisse dieses Projekts mit bestimmten Auffälligkeiten und einem atypischen neurofunktionellen Entwicklungsprofil in Verbindung gebracht. So konnten wir erste Ergebnisse über das Entstehen von Handstereotypien liefern und unterschiedliche Entwicklungsprofile in einzelnen Verhaltensdomänen zwischen Kindern mit FXS, Rett- Syndrom oder Autismus-Spektrum-Störung entdecken. Wir erachten unser Projektziel frühe neurophysiologische Besonderheiten (z.B. atypische motorische Entwicklung, frühe sozio- kommunikative Auffälligkeiten) zu beschreiben und zu einem besseren Verständnis der funktionellen Hirnentwicklung beim fragilen X Syndrom beizutragen, als "im Rahmen der Laufzeit des Projekts" weitestgehend erreicht. Gleichzeitig sehen wir jedoch den Bedarf weitere Entwicklungs-Parameter in den ersten beiden Lebensjahren detaillierter zu untersuchen, damit auf den in diesem Projekt geleisteten Beschreibungen neurofunktioneller Besonderheiten aufbauend, zukünftig das Wissen über die Existenz früher Symptome eine Schwellenwert überschreitet, der längerfristig zu einer Herabsetzung des durchschnittlichen Diagnosealters und somit zu früheren Interventionsmöglichkeiten beiträgt.