Elektronenanlagerung an Radiosensitizermoleküle

Die Wechselwirkung zwischen freien Elektronen und Molekülen können zu verschiedenen chemischen Reaktionen führen, die in der Umweltphysik sowie in technischen Anwendungen von großer Wichtigkeit sind. Auch für die Lebenswissenschaften wird die Wichtigkeit von elektroneninduzierten Reaktion immer öfter erkannt. Für die Strahlentherapie wurden verschiedene sogenannte Radiosensitisermoleküle vorgeschlagen mit denen die Sensitivität von Tumorgewebe gegenüber ionisierender Strahlung erhöht werden kann. Das erklärte Ziel dabei ist, mittels diesen Radiosensitisern sauerstoffarme Tumore gegenüber Strahlung empfindlicher zu machen. Diese Moleküle reichern sich im Tumorgewebe an und werden durch Aufnahme eines Elektrons aktiviert, d.h. es bilden sich Anionen des Radiosensitisers. Die eingefangenen Elektronen entstehen ursprünglich durch Ionisation des Gewebes im Zuge der Bestrahlung. Die nachfolgend ablaufenden Prozesse beruhen weitgehend auf Vorstellungen. Eine Hypothese besagt, dass das gebildete Anion an schadhaften Stellen der DNA bindet, wodurch die Schädigung permanent wird. Ein zweites Modell basiert auf dem raschen Zerfall des Anions, wobei schädliche Radikale wie OH oder NO freigesetzt werden, welche die DNA substantiell schädigen. In diesem Projekt werden wir die Elektronenanlagerung an verschiedene Radiosensitisermoleküle untersuchen und die auftretenden Reaktionswege nach dem Elektroneneinfang identifizieren. Dabei werden wir ein breites Spektrum von Molekülen untersuchen, ausgehend von bereits klinisch angewandten Radiosensitisern bis hin zu in diesem Projekt erstmals vorgeschlagenen Molekülen, die zukünftig in der Strahlentherapie Anwendung finden könnten. Damit die elektronen-induzierten Reaktionen verfolgt werden können, liegt der Schwerpunkt der geplanten Untersuchungen auf der molekularen Ebene, d.h. Radiosensitiser werden in isolierter Form untersucht, bzw. auch, wenn das Molekül von einigen Nachbarmolekülen umgeben ist. Mit solchen Systemen lässt sich als experimentelle Methode Massenspektrometrie anwenden, wo die eindeutige Identifizierung von Reaktionsprodukten möglich ist. Damit können wir uns der offenen Frage widmen, ob das Anion des Radiosensitisers nach dem Elektroneneinfang intakt bleibt oder stattdessen auch schädliche Radikale gebildet werden. Mit der angewandten experimentellen Methode lassen sich die Nachbarmoleküle des Radiosensitisers frei wählen. Als ein wichtiges System werden wir Radiosensitiser, die von Wassermolekülen umgeben sind, untersuchen, da Zellen zum überwiegenden Anteil aus Wasser bestehen. Zusätzlich planen wir auch die Beigabe von Sauerstoffmolekülen. Auf Basis von Zellstudien wurde vorgeschlagen, dass bei Anwesenheit von Sauerstoff das Radiosensitiseranion durch die Abgabe des Elektrons an den Sauerstoff wieder deaktiviert wird. In diesem Projekt werden wir diesen vorgeschlagenen Mechanismus auf der molekularen Ebene untersuchen, und die Effizienz für verschiedene Radiosensitiser feststellen.

Hochenergetische Strahlung wie beispielsweise Röntgenstrahlung oder radioaktive Strahlung kann Schäden in biologischem Gewebe verursachen. Diese seit langem bekannte Tatsache wird in der Strahlentherapie zur Bekämpfung von Tumoren ausgenutzt. Ein Problem dabei ist, dass Tumore sauerstoffarme Regionen ausbilden, in denen die Strahlung nur noch bedingt wirkt. Der Einsatz von bestimmten Molekülen, sogenannten Radiosensitizern, soll diesen Effekt kompensieren, indem sich diese Moleküle im Tumorgewebe anreichern und in Wechselwirkung mit der Strahlung zusätzliche tumorschädigende Prozesse auslösen. In diesem Projekt wurden verschiedene Radiosensitizer mit niederenergetischen Elektronen bestrahlt. Solche Elektronen werden im Gewebe beim Durchgang von hochenergetischer Strahlung freigesetzt. Eine essentielle Fragestellung war dabei, ob niederenergetische Elektronen an vorhandene Radiosensitizer binden, um damit Anionen zu bilden, die nachfolgende Schädigungsprozesse verursachen können. Aufgrund der vorliegenden Projektergebnisse lässt sich diese Frage mit einem Ja beantworten, was die gängige Hypothese in der Strahlenbiologie, dass Radiosensitizer hauptsächlich über Enzyme Anionen bilden, dementsprechend erweitert. Wir konnten dabei für das Nimorazolmolekül eine außergewöhnlich effiziente Anionenbildung durch niederenergetische Elektronen beobachten. Nimorazol erlangte besondere Aufmerksamkeit in der Anwendung von Radiosensitizern, da es in Dänemark alle klinischen Studien durchlaufen hat und dort bei der Bekämpfung von bestimmten Kopf- und Halstumoren eingesetzt wird. Unsere Projektergebnisse für Nimorazol unterstützen damit auch die Hypothese, dass die Anionenbildung für die Aktivierung vom Wirkmechanismus des Moleküls im Tumorgewebe verantwortlich sein kann. Wir untersuchten auch Moleküle mit ähnlicher Grundstruktur wie Nimorazol, die allerdings bei klinischen Studien aufgrund erheblicher Nebenwirkungen nicht die gewünschte Wirkung zeigten. Bezüglich der Anionenbildung wiesen diese Moleküle allerdings sehr ähnliche Eigenschaften wie Nimorazol auf, was den Schluss nahelegt, dass die nötige geringere Wirkstoffdosis nicht durch eine gesteigerte Effizienz der Anionenbildung kompensiert werden kann. In weiteren Studien untersuchten wir im Rahmen dieses Projektes noch andere Klassen von Radiosensitizern, für die auch andere Wirkmechanismen in der Literatur vorgeschlagen wurden. In Bezug auf die Wechselwirkung mit niederenergetischen Elektronen konnten wir für diese Moleküle auch andere Reaktionen als für Nimorazol beobachten. Dies gibt einen weiteren Hinweis, dass durch hochenergetische Strahlung freigesetzte Sekundärelektronen eine Rolle in der Aktivierung von Radiosensitizern spielen könnten. Im Rahmen dieses Projektes konnten daher wesentliche Erkenntnisse über die allgemeinen molekularen Eigenschaften von Radiosensitizern gewonnen werden. Dieses neue Wissen kann auch für die Neuentwicklung von potentiellen Radiosensitizern in der Zukunft dienen, damit die Effektivität der Strahlentherapie weiter verbessert werden kann.