Stammzellen im Darm von Nothobranchius furzeri

Alterungsprozesse können als Produkt aus zeitlich fortschreitender Zell- und Gewebsfunktionsstörung definiert werden, wobei Letztere durch eine negative Beeinflussung der Ausgewogenheit von Zelltod und Zellerneuerung bedingt ist. Stammzellen sind von besonderer Bedeutung für diese Dynamik. Sie können sich im Zuge der Alterung erschöpfen, das heißt, ihre Anzahl und/oder ihre Fähigkeit, differenzierte Zellen entstehen zu lassen, nimmt ab. Die Stammzellen des Darmtraktes gehören zu den am besten untersuchten Stammzellen und wurden vorwiegend in der Maus beforscht. Es konnte nachgewiesen werden, dass aus intestinalen Stammzellen (ISZ) alle Zellen des Darmepithels entstehen. Außerdem konnten viele der molekularen Mechanismen aufgeklärt werden, welche für die Aufrechterhaltung, Vermehrung und Regeneration von ISZ verantwortlich sind. Es wäre höchst interessant, die Alterung der ISZ selbst über die gesamte Lebensspanne eines Organismus zu untersuchen, wofür sich jedoch das Modellsystem Maus wegen seiner relativen Langlebigkeit nicht eignet. Im vorliegenden Antrag schlagen wir daher vor, hierfür das neue Modellsystem der Alterungsforschung, Nothobranchius furzeri, zu nützen. Die Lebensdauer dieses Fisches beträgt lediglich 10 Wochen und ist somit die kürzeste unter allen Wirbeltier- Modellsystemen. Im vorgeschlagenen Projekt möchten wir folgende Fragen beantworten: a) Wie ist der Darmtrakt von N. furzeri aufgebaut? Dies ist nötig, da noch keine Beschreibung der Anatomie des Magen-Darmtraktes von N. furzeri vorhanden ist. b) Wo finden sich die ISZ? c) Welche der für ein Funktionieren der ISZ nötigen molekularen Marker sind vorhanden? Hier werden wir jene Marker an N. furzeri austesten, die in anderen Modellsystemen bekannt sind. d) Durch die Ergebnisse der vorherigen Versuche haben wir nun das Rüstzeug um zu fragen, welche Veränderungen in Hinblick auf Anzahl und Teilungsaktivität der ISZ während der gesamten Lebensspanne des Fisches auftreten. Methodisch setzen wir Standardtechniken ein, welche Anatomie, Histologie, molekulare und immunologische Methoden der Auffindung von Proteinen und Nukleinsäuren auf Schnitten umfassen. Zusätzlich werden den Fischen markierte DNS-Bausteine verabreicht, die während der Zellteilung in die Fisch-DNS eingebaut werden und uns daher Informationen über die Teilungsaktivität von Zellen liefern können. Mit dieser Studie erwarten wir uns grundlegende Einsichten in den Alterungsprozess in intestinalen Stammzellen. Diese werden es uns ermöglichen, in künftigen Projekten mehr über die molekularen Mechanismen, die die ISZ beeinflussen, zu erfahren. Letztlich hoffen wir in der Lage zu sein, den Alterungsprozess der ISZ so zu beeinflussen, dass sie länger in einem jugendlichen Stadium verbleiben und somit Alterungsprozesse im Darmtrakt zu verlangsamen. Es ist davon auszugehen, dass die Erkenntnisse der Studien an N. furzeri auch für den Menschen relevant sein werden und in weiterer Folge zur Entwicklung von Therapeutika beitragen könnten, um die intestinale Gewebserhaltung und Regeneration in Hinblick auf Alterung und Krankheiten zu verbessern.