Hypoxieadaptation als Vorlage für Stoffwechseltherapien

Die permanente Verfügbarkeit kalorienreicher Nahrungsmittel bei geringer körperlicher Aktivität führt zu einer besorgniserregenden Zunahme von Übergewicht und damit verbundenen Stoffwechselstörungen wie Typ 2 Diabetes und nicht-alkoholischer Fettleber. Um dieser gesellschaftlichen und medizinischen Herausforderung zu begegnen, ist es von Bedeutung zu verstehen, wie unser Organismus die Blutglukose und die Fettspeicherung in der Leber reguliert. In diesem Zusammenhang wurde beobachtet, dass die genannten Stoffwechselstörungen bei Menschen, die in höheren Lagen leben, seltener auftreten, was unter anderem Folge geringerer Sauerstoffverfügbarkeit (Hypoxie) sein könnte. Tatsächlich wurde in Untersuchungen an Menschen und Versuchstieren gezeigt, dass längerer Aufenthalt in einer sauerstoffarmen Atmosphäre positive Auswirkungen auf den Stoffwechsel haben kann. Obwohl bekannt ist, dass Hypoxie den Appetit und demzufolge das Körpergewicht reduziert, wurde bisher aber nie geklärt, ob die positive Wirkung der Hypoxie über die vorhersehbaren Vorteile des Gewichtsverlusts hinausgeht. Um das herauszufinden, haben wir fettsüchtige Mäuse über mehrere Monate in einer sauerstoffarmen Atmosphäre gehalten, die einer Seehöhe von etwa 5.500 m vergleichbar ist. Durch kontrolliertes Füttern wurde dafür gesorgt, dass sich die Hypoxie-exponierte Gruppe und die Vergleichsgruppe in Kalorienaufnahme, Körpergewicht und Fettmasse nicht unterscheiden. Obwohl also indirekte Effekte über unterschiedlichen Gewichtsverlust ausgeschlossen waren, bewirkte die Hypoxie Reduktionen von Blutglukose und Leberfett von mehr als 20% bzw. 40%. Weitere Untersuchungen wiesen darauf hin, dass diese Effekte nicht über Vorgänge und Mechanismen vermittelt werden, die vergleichbare Stoffwechselverbesserungen z.B. bei medikamentöser Behandlung oder bei regelmäßigem Sport bewirken, sodass bisher unbekannte Mechanismen am Werk sein dürften. Wir wollen daher im geplanten Projekt Mäuse und Ratten entlang eines standardisiertes Protokolls mit Hypoxie behandeln, um dann mit modernen Methoden zur Analyse von Stoffwechselvorgängen herauszufinden, in welcher Weise der Körper auf die Hypoxie reagiert und auf welchen Wegen dies zur Verbesserung der Stoffwechsellage führt. Mit diesem Ziel wurden Experimente entworfen, die unter anderem klären sollen, wie weit das Gehirn und/oder Hormone die positiven Wirkungen der Hypoxie vermitteln und welche biochemischen und molekularen Prozesse im Gehirn und/oder in anderen Organen (Muskel, Leber) dafür verantwortlich sind. Die geplante Studie bietet somit eine außergewöhnliche Chance, bislang unentdeckte Mechanismen zu finden, über die der Körper den negativen Folgen von Überernährung und Bewegungsarmut entgegenwirken kann. Dieses Wissen kann in der Folge genutzt werden, um neue Strategien zur effektiven Vermeidung und Bekämpfung weit verbreiteter Stoffwechselerkrankungen zu entwickeln.

Vorangehende Studien haben gezeigt, dass ein längerer Aufenthalt auf hoher Seehöhe und somit unter reduzierter Sauerstoffverfügbarkeit (Hypoxie) mit einer geringeren Konzentration von Glukose im Blut ("Blutzucker") assoziiert ist. Ziel des vorliegenden Forschungsprojekts war in Mäusen herauszufinden, ob und über welchen Mechanismus verringerte Sauerstoffverfügbarkeit die Blutglukose zu senken vermag. Zuerst haben wir Mäuse unter Hypoxie gehalten und mit solchen unter normaler Raumluft verglichen (Sauerstoffgehalt 10% gegenüber 21%). Nach ein bis zwei Wochen haben wir tatsächlich eine Hypoxie-bedingte Verringerung der Blutglukosekonzentration gefunden und wir konnten in der Folge zeigen, dass dies von Schwankungen des Körpergewichts unabhängig ist. Im nächsten Schritt belegten wir, dass die Blutglukosesenkung - wie schon von anderen vermutet - durch einen Anstieg des Hormons Erythropoietin (EPO) im Blut vermittelt wird. EPO wird unter Sauerstoffmangel verstärkt produziert, wobei die wichtigste Wirkung dieses Signalstoffs ist, die Anzahl der Erythrozyten (roten Blutkörperchen) zu erhöhen. Die Menge an Erythrozyten im Blut nennt man auch den Hämatokrit, dessen Steigerung den Sauerstofftransport im Blut fördert, weshalb EPO gerne zum Doping in Ausdauersportarten missbraucht wird. Es gibt allerdings viele Hinweise, dass EPO neben seiner Hauptwirkung auf die Erythrozytenproduktion in Knochenmark und Milz auch direkte Effekte auf Gehirn, Fettzellen, Muskel und andere Gewebe hat und auf diesem Wege den Glukose- und Fettstoffwechsel beeinflusst. Entgegen bisheriger Annahmen haben unsere Experimente allerdings ausgeschlossen, dass die Wirkungen von Hypoxie bzw. EPO auf diese Organe die Blutglukosesenkung verursachen. Vielmehr handelt es sich um eine unmittelbare Folge des hohen Hämatokrits. In einem unserer vielen Experimente zum Nachweis dieses Zusammenhangs haben wir beispielsweise Mäusen Spendererythrozyten infundiert (vergleichbar der Verabreichung einer medizinischen Blutkonserve), was bei den Tieren zu einem unmittelbaren Abfall der Blutglukose führte. Obwohl Blutglukose und Hämatkrit bei zahllosen Routineuntersuchungen von Patienten gemessen werden, war dieser unmittelbare Zusammenhang bisher unbekannt. Er kann allerdings erklären, warum bei Menschen mit hohem Hämatokrit oft eine verringerte Blutglukose beobachtet wurde. Neben einem Höhenaufenthalt kann das bei Rauchern, bei bestimmten Krankheitsbildern (z.B. Polycythaemia vera) und bei medizinischer Behandlung mit EPO oder Testosteron der Fall sein. Für einen großen Datensatz von gesunden, jungen Militärrekruten konnten wir zeigen, dass Rauchen nicht nur (wie schon zuvor bekannt) mit höherem Hämatokrit, sondern auch mit geringerer Blutglukose assoziiert ist. Insgesamt haben unsere Forschungen somit zur Entdeckung eines bisher unbekannten Faktors in der Blutglukoseregulation geführt, was unter vielfachen Bedingungen und Krankheitsbildern von Relevanz ist.