Metall-Komplexe von Indolo-quinoline, -benzazepine, -benzazocine und -benzazonine

Krebserkrankungen gehören, statistisch gesehen, zu den drei häufigsten Todesursachen weltweit, so verursachten sie 2008 7.6 Millionen Sterbefälle (13%). Mehr Todesfälle gibt es lediglich durch Infektionskrankheiten (27.5 %) sowie Herz-Kreislauf-Erkrankungen (30.5%). Daher wird der Kampf gegen Krebserkrankungen zu den wichtigsten Herausforderungen in der medizinischen und biomedizinischen Forschung des 21. Jahrhunderts zählen. Hiermit beabsichtigen wir einen Folgeantrag zu den zwei vorergehenden FWF-Projekten P20897-N19 und P22339-N19 deren Resultate in 15 Artikeln und 2 Übersichtsartikeln in von Experten begutachteten Zeitschriften publiziert wurden. Kurz zusammengefasst wurden hochtoxische Metallkomplexe von modifizierten Indolo[3,2-d]benzazepinen sowie Indolo[3,2- c]quinolinen mit IC50-Werten in nanomolaren Konzentrationsbereichen synthetisiert. Die Tatsache, dass diese Komplexe bereits in nanomolarer Konzentration hochtoxisch sind, könnte deren Einsatz in besonderst niedrigen Dosen erlauben was wiederum einen bedeutenden Vorteil gegenüber platinbasierten Chemotherapeutika darstellen würde. Struktur-Aktivitätsbeziehungen konnten durch die Erstellung von Proligandenbibliotheken für beide Strukturtypen signifikant erweitert werden. Von besonderem Interesse war dabei die Beobachtung, dass Metallkomplexe mit einem flachen modifizierten Indoloquinolin gegenüber Krebszellen eine Grössenordnung zytotoxischer waren als Metallkomplexe mit gefalteten Indolobenzazepingerüsten welche auch als Paullone bekannt sind. In vielen Fällen führte die Koordination von Proliganden dieser zwei Substanzklassen an Metallionen zu einer Erhöhung der antiproliferativen Aktivität und der Wasserlöslichkeit. Die letztere Eigenschaft ist für die Entwicklung von neuen Medikamenten von grosser Bedeutung. Weiters zeigten Paullonkomplexe die an der Lactameinheit modifiziert wurden, höhere Zytotoxizität als jene die in Position 9 modifiziert worden waren. Es zeigte sich ausserdem, dass die Position der Metallanbindungstelle an Indolo[3,2-c]quinoline einen deutlichen Einfluss auf die Zytotoxizität der Verbindung hat. ImGegensatzzuPaullonen zeigenmanche Indoloquinolinmetallkomplexeeine deutlicheintrinsische FluoreszenzwasUntersuchungenzu intrazellulären Verteilung mittels Fluoreszenzmikroskopie ermöglicht. Diese vielversprechenden Resultate bewegten uns Strukturoptimierungen anzustellen und 8 neue medizinisch relevante Grundgerüsten für diese Studie auszuwählen. So möchten wir die Auswirkungen des Ersatzes des 7-gliedrigen Azepinringes von Paullonen durch 8- oder 9-gliedrige Benzazocine bzw. Benzazonine testen bzw. den Einfluss der Position der Lactameinheit sowie die Position der Lactameinheit gegenüber Indoleeinheit auf antiproliferative Eigenschaften sowohl in vitro als auch in vivo herausarbeiten. Darüberhinaus Interessiert uns die Affinität zu bestimmten Enzymen welche als mögliche therapeutische Ziele dienen könnten. Eine weitere Fragestellung deren Untersuchung wir während der Projektdauer plannen, betrifft den Einfluss der AnbindungvonHoming-Peptidenandieausgewählten Grundgerüsten, sowieNanopartikeln Arzneiformulierungen. Falls dies ein selektives Targetting von Krebszellen/Tumoren ermöglichen sollte, wäre eine signifikante Dosisreduktion in der Anwendung möglich was die Nebenwirkungen reduzieren würde. Um diese Ambitionierten Ziele zu erreichen, vereinen wir für diese Studie organische, anorganische und analytischeChemiker,Biochemiker, Elektrochemiker,Experten für Proteinkristallographie, Massenspektrometrie, molekulares Modellieren sowie Onkologie.

Krebserkrankungen gehören, statistisch gesehen, zu den drei häufigsten Todesursachen weltweit, so verursachten sie 2008 7.6 Millionen Sterbefälle (13%). Mehr Todesfälle gibt es lediglich durch Infektionskrankheiten (27.5 %) sowie Herz-Kreislauf-Erkrankungen (30.5%). Daher wird der Kampf gegen Krebserkrankungen zu den wichtigsten Herausforderungen in der medizinischen und biomedizinischen Forschung des 21. Jahrhunderts zählen. Hiermit beabsichtigen wir einen Folgeantrag zu den zwei vorergehenden FWF-Projekten P20897-N19 und P22339-N19 deren Resultate in 15 Artikeln und 2 Übersichtsartikeln in von Experten begutachteten Zeitschriften publiziert wurden. Kurz zusammengefasst wurden hochtoxische Metallkomplexe von modifizierten Indolo[3,2-d]benzazepinen sowie Indolo[3,2-c]quinolinen mit IC50-Werten in nanomolaren Konzentrationsbereichen synthetisiert. Die Tatsache, dass diese Komplexe bereits in nanomolarer Konzentration hochtoxisch sind, könnte deren Einsatz in besonderst niedrigen Dosen erlauben was wiederum einen bedeutenden Vorteil gegenüber platinbasierten Chemotherapeutika darstellen würde. Struktur-Aktivitätsbeziehungen konnten durch die Erstellung von Proligandenbibliotheken für beide Strukturtypen signifikant erweitert werden. Von besonderem Interesse war dabei die Beobachtung, dass Metallkomplexe mit einem flachen modifizierten Indoloquinolin gegenüber Krebszellen eine Grössenordnung zytotoxischer waren als Metallkomplexe mit gefalteten Indolobenzazepingerüsten welche auch als Paullone bekannt sind. In vielen Fällen führte die Koordination von Proliganden dieser zwei Substanzklassen an Metallionen zu einer Erhöhung der antiproliferativen Aktivität und der Wasserlöslichkeit. Die letztere Eigenschaft ist für die Entwicklung von neuen Medikamenten von grosser Bedeutung. Weiters zeigten Paullonkomplexe die an der Lactameinheit modifiziert wurden, höhere Zytotoxizität als jene die in Position 9 modifiziert worden waren. Es zeigte sich ausserdem, dass die Position der Metallanbindungstelle an Indolo[3,2-c]quinoline einen deutlichen Einfluss auf die Zytotoxizität der Verbindung hat. Im Gegensatz zu Paullonen zeigen manche Indoloquinolinmetallkomplexe eine deutliche intrinsische Fluoreszenz was Untersuchungen zu intrazellulären Verteilung mittels Fluoreszenzmikroskopie ermöglicht. Diese vielversprechenden Resultate bewegten uns Strukturoptimierungen anzustellen und 8 neue medizinisch relevante Grundgerüsten für diese Studie auszuwählen. So haben wir die Auswirkungen des Ersatzes des 7-gliedrigen Azepinringes von Paullonen durch 8- oder 9-gliedrige Benzazocine bzw. Benzazonine getestet bzw. den Einfluss der Position der Lactameinheit sowie die Position der Lactameinheit gegenüber Indoleeinheit auf antiproliferative Eigenschaften sowohl in vitro als auch in vivo herausgearbeitet. Die Hauptzirele dieses Forschungprojektes wurden mittels Kooperation von orgaischen, anorganischen und analytischen Chemiker, Biochemiker, Elektrochemiker, Experten für Massenspektrometrie, molekulares Modellieren sowie Onkologie erreicht.