Strategien der endothelialen Seneszenz entgegenzuwirken

Krankheiten des Herz-Kreislauf-Systems sind die häufigste Ursache für Morbidität und Mortalität in den entwickelten Ländern. Die zahlreichen klinischen Konsequenzen dieser Pathologien reichen von Schlaganfall und Myokardinfarkt bis hin zu Nierenversagen und peripheren Gefäßerkrankungen. Endothelzellen, die die innere Auskleidung der Blutgefäße bilden und damit die Grenzfläche zwischen Blut und Gewebe, sind für den Austausch von Sauerstoff, Nährstoffen und Abfallprodukten verantwortlich und beteiligen sich auch an der Regulierung des Gefäßtons oder der Bildung neuer Blutgefäße. Mit zunehmendem Alter oder durch chronischen Stress wie Oxidation, Entzündung oder erhöhten Blutzuckerspiegel, können Endothelzellen einen "Seneszenz-Phänotyp" annehmen. Dieser Zustand ist durch den Verlust der Kapazität zur Zellteilung, den partiellen Verlust der endothelialen Zellfunktion und durch die anhaltendeSekretion von entzündungsfördernden Proteinen gekennzeichnet. Während die Vorstellung, dass seneszente Zellen entscheidend zur Pathologie vieler altersbedingter Pathologien beitragen, vor kurzem Validierung gefunden hat, ist die Abfolge von Ereignissen, durch welche die Zellen ihre Fähigkeit verlieren sich zu vermehren und eine Quelle chronischer Entzündungen zu werden, nicht ausreichend geklärt. Nachdem endotheliale Seneszenz eng mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen verbunden ist, dem Nummer eins Killer in der industrialisierten Welt, besteht große Dringlichkeit, die intrazellulären Prozesse aufzuklären, welche von der akuten Stressantwort zur zellulären Seneszenz führen. Innerhalb dieses Projektes wollen wir, um diesen Prozess genauer zu untersuchen, Endothelzellen drei verschiedenen Arten von Stress aussetzen und mittels Proteom-Analyse, Gen-Array-Analyse und Mikroskopie-Techniken analysieren, und die kritischen gemeinsamen Schritte auf dem Transit zur Seneszenz ermitteln. Dies führt zur Kompilierung eines Satzes von Parametern, die zur Bewertung des oben erwähnten Zustands von Endothelzellen verwendet werden könnten. Diese Daten sollen zur Weiterentwicklung von diagnostischen Ansätzen zur Erkennung der vaskulären Seneszenz beitragen. Im zweiten Teil des Projekts werden wir eine Gruppe von vorgewählten Substanzen auf ihre Fähigkeit hin untersuchen, selektiv seneszente Endothelzellen zu eliminieren, nicht-seneszente jedoch zu verschonen. Die entzündungshemmenden Substanzen, die wir untersuchen wollen, umfassen pflanzliche Stoffe sowie synthetische Verbindungen, die zuvor von uns und anderen untersucht wurden. Wie vor kurzem gezeigt, könnte ein solcher "seneolytischer" Ansatz ein großes Potenzial für die Behandlung von altersbedingten Krankheiten, insbesondere Herz-Kreislauf-Erkrankungen, tragen. Insgesamt wird dieses Projekt nicht nur unser aktuelles Wissen über die Mechanismen erweitern, wie Endothelzellen seneszent werden, sondern es kann auch dazu beitragen, Wege zur pharmakologischen Behandlung endothelialer Seneszenz aufzuzeigen.

Das Projekt "Strategien zur Bekämpfung der Seneszenz in Endothelzellen" war eine umfassende Untersuchung des Alterungsprozesses von Endothelzellen, die eine zentrale Rolle für die Herz-Kreislauf-Gesundheit spielen. Zelluläre Seneszenz, die durch einen dauerhaften Verlust des Replikationspotentials gekennzeichnet ist, kann durch verschiedene Stressfaktoren wie DNA-Schäden, oxidativen Stress und mitochondriale Dysfunktion ausgelöst werden. Seneszente Zellen tragen, durch Ausschüttung von Entzündungsfaktoren, zu chronischen Entzündungen bei, einem Schlüsselfaktor bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen. In Anerkennung des engen Zusammenhangs der Seneszenz von Endothelzellen und diesen Gesundheitszuständen zielte unser Projekt darauf ab, die Prozesse zu entschlüsseln, die zur Zellalterung als Reaktion auf Stress zugrunde liegen und, noch wichtiger, Strategien für gezielte Interventionen zu verfolgen. Unser erstes Ziel bestand darin, fortschrittliche Proteomtechniken, Gen-Array-Analyse und modernste Mikroskopie einzusetzen, um Einblicke in die einzigartigen Eigenschaften alternder Endothelzellen zu gewinnen. Diese Erkenntnisse bergen das Potenzial, Angriffspunkte für selektive Medikamente zur Bekämpfung solcher Zellen zu identifiziern. Zweites Ziel diese Projektes war die Erprobung von Kandidatensubstanzen, auf ihre Eignung seneszente Zellen selektiv zu eliminieren und gesunde Zellen unbeeinträchtigt lassen. Dass die Eliminierung seneszenter Zellen die allgemeine Gesundheit verbessern und Altern in guter Gesundheit fördern kann, ist, in der Maus, bereits überzeugend gezeigt worden. In dieser zweiten Phase des Projekts verlagerte sich unser Fokus daher auf die Identifizierung solcher selektiver Substanzen. Wir haben eine Reihe entzündungshemmender Substanzen untersucht, darunter sowohl natürliche als auch synthetische Verbindungen, die sich als potenzielle Behandlungsmöglichkeiten für altersbedingte Krankheiten, insbesondere im Zusammenhang mit der Herz-Kreislauf-Gesundheit, als vielversprechend erwiesen. Im Zuge dieser Untersuchungen machten wir die Entdeckung, dass Statine, häufig verschriebene lipidsenkende Medikamente für Patienten mit einem Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse, senolytische Eigenschaften besitzen. Durch Experimente mit zwei unterschiedlichen Seneszenzmodellen in menschlichen Gefäßendothelzellen (HUVECs) haben wir herausgefunden, dass Statine seneszente Zellen effektiv und selektiv eliminieren können, wenn auch in einem engen Konzentrationsbereich. In unseren Versuchen induzierten Statine die Ablösung alternder Zellen, was letztendlich zu einem apoptoseähnlichen Zelltod führt. Diese Entdeckung nährt darüber hinaus die Spekulation, dass die wiederholt beschriebenen kardiovaskulären Vorteile von Statinen möglicherweise mit ihrer senolytischen Wirkung zusammenhängen. Weitere Untersuchungen sind erforderlich, um das Potenzial einer hochdosierten Statinbehandlung für einige wenige Tage, als potenzielle senolytische Therapie zu untersuchen, die neue Hoffnung für altersbedingte und Herz-Kreislauf-Erkrankungen bietet.