PAKs in CED und assoziiertem Darmkrebs

Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED) sind charakterisiert als langanhaltende bzw. wiederkehrende gastrointestinale Entzündung, welche in einem erhöhten Risiko für das Kolitis- assoziierte Karzinom (KAK) resultieren. Die zwei Hauptformen der CED sind Colitis Ulcerosa (CU) und Morbus Crohn. Dieses Projekt hat als Ziel, die Rolle der p-21-activated kinase1 (PAK1) in CU und KAK zu untersuchen. Wir haben bereits zeigen können, dass PAK1 direkt an Mesalamin (Erstlinienmedikament für UC) bindet. Darüber hinaus agiert PAK1 als ein Enzym welches verschiedene andere Proteine phosphoryliert bzw. molekulare Signalwege aktiviert und damit diverse Funktionen wie Zellüberleben, Zellbeweglichkeit und Wundheilung beeinflusst. Unsere bisherige Forschung zeigte, dass PAK1 Expression in CED und KAK, sowohl im menschlichen als auch im Mäusedarm erhöht ist. Andere Studien konnten nachweisen, dass PAK1 ein entscheidender Faktor in der Entstehung von Kolitis und dem Fortschreiten von Krebs ist. Mit einem tieferen Verständnis darüber, welchen Einfluss dieses Molekül auf die CED und KAK Entstehung hat, sollte es ermöglichen die derzeitigen Therapien zu verbessern bzw. neue Therapien zu entwickeln. Unsere Idee ist es, ein neues Mausmodell zu züchten in welchem in definierten Organen bzw. Geweben PAK1 fehlt. Dies sollte dabei helfen genau zu untersuchen, welche Rolle PAK1 in den Zellen der Darmschleimhaut hat. Denn dort wird es im Rahmen der oben genannten Erkrankungen vermehrt gebildet. Wir werden dabei den Einfluss des PAK1 Verlusts auf die Mechanismen der CED- und KAK Entstehung analysieren, durch: (1) chemisch verursachte Kolitis und KAK (AOM/DSS Modell); (2) die Empfänglichkeit für spontane Kolitis- und KAK Entwicklung mit Hilfe eines genetischen Mausmodells (IL-10 KO; Interleukin-10 Knockout-Maus) welche Kolitis und KAK spontan entwickelt. Dabei werden Mäuse, welchen PAK1 spezifisch in der Darmschleimhaut fehlt mit IL-10 KO Mäusen gekreuzt. Wir werden außerdem sogenannte Organoide nutzen (Dreidimensionale Minidärme gezüchtet aus Stammzellen) aus diesen Mäusen generieren. Dies dient der Analyse von Zellsignalwegen, welche bedeutend sind für CED und KAK. PAK1 gehört ursprünglich zu einer Proteinfamilie, die sich in bestimmter Hinsicht gleichen, aber andererseits auch in bestimmten Eigenschaften unterscheiden. Es ist durchaus denkbar, das andere PAKs welche nachweislich in der Darmschleimhaut vorkommen (PAK2, PAK4) eine entscheidende Rolle bei der Krankheitsentstehung spielen. Daher wollen wir auch diese PAKs auf ihr Vorkommen in den verschiedenen Mausmodellen und in Gewebeproben von CED- Patienten testen. Die molekularen Bestandteile der PAK Signalwege könnten nicht nur ein Ziel für die Therapie sein, sondern auch als Screening- oder Biomarker zur Krankheitsüberwachung genutzt werden. Dieses Projekt wird in neuen Untersuchungen resultieren, welche in einem tieferen Verständnis des PAK Signalweges in der Aufrechterhaltung der Darmgesundheit resultieren.

In diesem Projekt untersuchten wir die Rolle eines spezifischen Proteins namens PAK1 bei der Rolle von Darmentzündungen und Karzinogenese. PAK1 ist ein wichtiges Protein der Darmhomöostase, hat jedoch viele unbekannte Funktionen, darunter die Regulierung von oxidativem Stress und damit verbundenen Entzündungsreaktionen oder DNA-Mutationen.