Ein neuer Mechanismus zur HIF Aktivierung im humanen Melanom

Jedes Jahr erkranken in Österreich ungefähr 1800 Personen am malignen Melanom. Die Behandlung dieser Erkrankung stellt immer noch eine große Herausforderung dar, denn das Melanom geht häufig in eine metastasierende Form über. Deshalb beschäftigen wir uns in diesem Projekt mit der Aufklärung von neuen Mechanismen, die für den Metastasierungsprozess wichtig sind. Es ist bereits bekannt, dass der Transkriptionsfaktor HIF besonders wichtig für die metastatische Streuung ist. Die HIF Stabilität wird über die Menge des vorhandenen Sauerstoffs und über abbauendeEnzymezellulär reguliert. Wir sind daran interessiert neue Regulationswege, welche den HIF-Abbau in Melanomzellen steuern, genauer zu untersuchen. Dafür werden wir neue Signalprozessen modulieren und deren Auswirkung auf die HIF Stabilisierung messen. Weiters werden wir untersuchen wie wichtig diese neuen Mechanismen tatsächlich für die Melanommetastasierung sind. Schlussendlich hoffen wir, nicht nur neue diagnostische Möglichkeiten zu eröffnen, sonder auch neue Ansätze für die therapeutische Intervention aufzuzeigen. Wir hoffen mit diesem Projekt einen Beitrag zu leisten, um die vom malignen Melanom ausgehende Gefahr für Patienten weiter zu senken.

Unsere Untersuchungen haben gezeigt, dass der Verlust von NLGN4X eine entscheidende Rolle bei der Progression des Melanoms darstellt. Während NLGN4X in reifen Melanozyten stark exprimiert ist, so zeigen Proben von Melanompatient:innen, dass die Menge mit dem Fortschreiten des Melanoms reduziert wird. Durch die Wiederherstellung der NLGN4X-Expression in Melanomlinien im Spätstadium konnten wir ein verringertes Tumorwachstum nach Transplantation in menschliche Hautorganoide beobachten. Die Verwendung von Hautorganoiden, hergestellt aus pluripotenten Stammzellen, für die Krebsforschung wurde in diesem Projekt erstmals dokumentiert. Mechanistisch betrachtet wurde festgestellt, dass durch die Unterdrückung von NLGN4X auch das Protein VBP1 verloren geht. Die Verringerung von VBP1 führt zur Akkumulation von HIF1A, was wiederum für die Migrationseigenschaften des Melanoms von Bedeutung ist. Basierend auf diesen Ergebnissen wird vorgeschlagen, dass reduzierte Mengen von NLGN4X auf einen metastatischen Melanom-Phänotyp hinweisen und, dass der Verlust von NLGN4X einen neuen Mechanismus für die HIF-Induktion darstellt. Die Hoffnung besteht, dass diese Erkenntnisse dazu beitragen, neue Wege in der Behandlung des metastasierenden Melanoms zu erschließen und die Prognose für betroffene Patienten zu verbessern.