Übergangsmetall-Analoga von natürlichen Cobalt-Corrinen

Die B12-Cofaktoren sind für Menschen, Tiere und viele weitere Lebensformen unabkömmlich und werden als die relevantesten organometallischen Biokatalysatoren bezeichnet. In neuester Zeit waren sie Ziel hervorragender Entdeckungen zur B12-Biosynthese, der Aufnahme und dem Metabolismus von B12 in Menschen, Tieren und Mikroorganismen, und zum biologischen Einsatz von B12-Cofaktoren in Enzymen und in der Regulation des Metabolismus. Vitamin B12 ist das einzige in der menschlichen Nahrung unabkömmliche Naturprodukt, das Kobalt enthält. Die spezifische Rolle dieses Übergangsmetalls fasziniert, wie auch seine Wechselwirkung mit dem Corrin-Makroring in den einmaligen und so lebenswichtigen B12- Cofaktoren. Das vorliegende Projekt nützt unseren kürzlich entwickelten Zugang zu metallfreien B12-Derivativen um erste rationelle Synthesen von Analogen der B12-Cofaktoren mit anderen Übergangsmetallen als Kobalt zu erzielen, eine der interessantesten Herausforderungen des B12-Gebiets. Solche B12-Analoge können metabolisch inerte strukturelle B12-Mimetika sein, wie zum Beispiel, außergewöhnliche Antivitamine B12. Letztere lösen B12- Mangel in B12-abhängigen Organismen effektiv aus und ermöglichen damit wichtige neue Einblicke in die metabolischen Aktivitäten von B12-Cofaktoren. Im Zentrum dieses Projekts steht die Synthese neuartiger Metallanaloga von B12-Cofaktoren, deren hypothetische Struktur und chemische Reaktivität die B12-Forschung beflügeln dürften. Wir entwickeln direkte chemisch-biologische Zugänge zu Übergangsmetall-Analogen der natürlichen Kobalt-Corrine und untersuchen wie sich andere Metallionen als Kobalt verhalten, wenn sie vom natürlichen Corrin-Ligand gebunden sind. Diese Arbeiten werden erste Einblicke in die Koordinationschemie von anderen corrin-koordinierten Metallionen als Kobalt ergeben und damit neue Möglichkeiten für Untersuchungen der biologischen Rollen der B12-Cofaktoren. Moderne spektroskopische, kristallographische und elektrochemische Methoden werden zur Charakterisierung derneuen B12-Analoga und ihrer biomimetischen Eigenschaften herangezogen. Neue Einblicke in die biomakromolekularen Wechselwirkungen von B12-Cofaktoren, in die hypothetischen molekularen Abläufe von B12-abhängigen enzymatischen Umwandlungen und der Mechanismen der Gen-Regulation durch B12-Derivate werden von den weiteren geplanten biochemischen, biologischen und biostrukturellen Zusammenarbeiten erwartet, bei welchen unsere Metallanalogen der B12-Cofaktoren Verwendung finden sollen. Die vorgeschlagenen Studien werden dem B12-Gebiet völlig neue Impulse geben und die experimentelle Expertise der Mitforscher erweitern, die an einer faszinierenden Erkundung neuer HorizontederChemie und chemischenBiologie in interdisziplinären Forschungskooperationen beteiligt sind.

Übergangsmetall-Analoga von natürlichen Cobalt-Corrinen - Chemie von Metallocorrinen, Antivitaminen B12 & andere B12-Mimetika Die B12-Kofaktoren sind als vermutlich relevanteste organometallische Biokatalysatoren in allen drei Königsreichen des Lebens essentiell. Dieses Projekt ist ein Beitrag zum speziellen Gebiet des Vitamins B12, einer für Menschen und Tiere unverzichtbaren Nahrungskomponente. In diesem weiteren Forschungskontext ist es uns gelungen, durch einen neuen rationellen und weit anwendbaren synthetischen Zugang zu metallfreien Formen der B12-Kofaktoren und ihrer Übergangsmetallanalogen, einen 'alten Traum' der B12-Forschung zu realisieren. Gut konzipierte Metallanaloge von Vitamin B12 können primär als Antivitamine B12 wirken, metabolisch inerte Struktur-Mimetika von B12-Kofaktoren, welche B12-Mangel in Menschen, Tieren und anderen B12-abhängigen Organismen verursachen. Studien von B12-Biosynthesewegen, der zellulären Aufnahme und des Metabolismus von B12, der Funktion von B12-Kofaktoren in Enzymen und bei der Genregulation unter Verwendung der inhibitorisch wirkenden Antivitamine B12 sind vielversprechend. Einblicke mit Hilfe von solchen Antivitaminen B12 können auch zum besseren Verständnis der chemischen Grundlage der kobalt-koordinierenden B12-Kofaktoren beitragen. Der Zugang zu spezifischen metallfreien Liganden der B12-Kofaktoren via biologische und neuentwickelte chemische Synthese hat zu rationellen synthetischen Wegen zu Übergangsmetallanalogen der B12-Kofaktoren und von B12-Biosynthese-Intermediaten geführt. Als Beitrag zur Chemie von Übergangsmetallkomplexen von naturlichen Corrin-Liganden haben wir neue Rh- und Cu-Corrine hergestellt, ihre Struktur und chemische Reaktivität spektroskopisch, massenspektrometrisch, kristallographisch und ESR-spektroskopisch untersucht. Biochemische, biologische und bio-strukturelle Untersuchungen an den Übergangsmetallanalogen der B12-Kofaktoren beim zellulären Transport, bei der Enzym Katalyse und Genregulation haben für die Inhibitor-Aktivität solcher Antivitamine B12 essentielle chemische Faktoren aufklären lassen Unsere Studien haben mit Antivitaminen B12 biologisch und biomedizinisch interessante Verbindungen präparativ zugänglich gemacht. Dabei sind nicht nur vielversprechende Kandidaten für neuartige potentielle Antibiotika oder Antikrebs-Mittel entstanden, sondern es ist auch ein neuer Typ von spezifisch chemisch-biologischen and strukturbiologischen Untersuchungen der einzigartigen molekularen Basis der B12-Kofaktoren für ihre vielfältigen biologischen Rollen entwickelt worden.