JAK-Inhibitoren beim KRAS-abhängigen Lungenadenokarzinom

Lungenkrebs ist eine tödliche Krankheit, welche für die meisten mit Krebs assoziierten Tode weltweit verantwortlich ist. Lungenkrebs kann in verschiedene Untergruppen eingeteilt werden, von denen das Lungenadenokarzinom am häufigsten vorkommt. Ungefähr die Hälfte der Lungenadenokarzinome tragen Mutationen in zwei Onkogenen, EGFR und KRAS, welche die Entstehung von Tumoren vorantreiben. Patienten, die unter einem Lungenadenokarzinom mit einer Mutation im EGFR Onkogen leiden können mit Molekülen, die EGFR blockieren, behandelt werden. Leider gibt es im Moment keine KRAS Inhibitoren, die in der Klinik zur Behandlung des Lungenkarzinoms mit KRAS Mutation (ein Drittel) eingesetzt werden können. Aus diesem Grund wird bei Patienten auf Inhibitoren zurückgegriffen, die Ziele abwärts von KRAS blockieren. Dahingehend wurde die Aktivierung des JAK/STAT Signalweges mit der Entstehung des Lungendadenokarzinoms in Verbindung gebracht. Weiters arbeiten KRAS und JAK/STAT möglicherweise zusammen, um Tumoren zu erleichtern der Aufsicht des Immunsystems zu entkommen. Innerhalb dieses Antrags werden wir die JAK/STAT Inhibition in Kombination mit Medikamenten, die das Immunsystem wieder aktivieren, als mögliche Behandlungsstrategie bestätigen. Zum Abschluss wird es das Ziel sein neue Möglichkeiten der Therapie für Lungenkrebs mit KRAS Mutation zu entwickeln.

Lungenkrebs bleibt weltweit die häufigste Ursache für krebsbedingte Todesfälle. Die häufigste Form, das Lungenadenokarzinom, weist häufig Mutationen in einem Gen namens KRAS auf. Diese Mutationen fördern das Krebswachstum und erschweren die Behandlung. Leider sind derzeit nur zwei Medikamente zur direkten Bekämpfung von KRAS für den breiten Einsatz zugelassen, was die Behandlungsmöglichkeiten für Patientinnen und Patienten stark einschränkt. Unser Projekt verfolgte einen anderen Ansatz: Anstatt KRAS direkt zu bekämpfen, konzentrierten wir uns darauf, einen verwandten Signalweg zu blockieren - den JAK/STAT-Signalweg, der dem Krebs hilft zu überleben und sich auszubreiten. Wir verwendeten ein Medikament namens Ruxolitinib, das die Proteine JAK1/2 hemmt, und testeten es in präklinischen Modellen von KRAS-getriebenem Lungenkrebs. Wir stellten fest, dass Ruxolitinib das Tumorwachstum wirksam verlangsamte. Es wirkte sowohl direkt auf die Krebszellen als auch auf die Tumorumgebung, indem es diese weniger krebsfördernd machte. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Blockade des JAK/STAT-Signalwegs eine vielversprechende neue Behandlungsoption für Patientinnen und Patienten mit KRAS-getriebenem Lungenkrebs darstellen könnte - insbesondere in Kombination mit Therapien, die das Immunsystem stärken.