AMP(K)lifizierung des Nrf2 -Transkriptoms

Die Zellen in unserem Körper sind ständig unterschiedlichen Stressfaktoren ausgesetzt, sei es durch Sauerstoffradikale, missgefaltete Proteine oder unzureichende Nährstoffzufuhr. Um glimpflich durch diese Stress-Situationen zu kommen und Schäden zu minimieren, haben sich spezifische Abwehr- oder Anpassungsprogramme entwickelt, die das zum Überleben nötige Gleichgewicht (Homöostase) wiederherstellen. Nrf2 ist hierbei ein redox-sensitiver Transkriptionsfaktor, der bei entsprechender Stimulation Gene induziert, deren Produkte antioxidativ wirken. AMPK ist eine Kinase, die durch Energiemangel aktiviert wird und dann dafür sorgt, dass energie-verbrauchende Prozesse eingestellt und energie-liefernde Prozesse verstärkt werden. Dieses Projekt baut auf vorherige Befunde auf, dass AMPK und Nrf2 miteinander kommunizieren. So konnten wir bereits zeigen, dass eine aktivierte AMPK, d.h. Energiemangel, an Nrf2 signalisiert, dass bestimmte Targetgene bei Redoxstress stärker oder schwächer exprimiert werden. Wir wollen nun u.a. folgende noch offene Fragen beantworten: a) Ist das Signal von AMPK an Nrf2 eine direkte Übertragung von Phosphatgruppen? b) Wie kann eine derartige Phosphorylierung unterschiedliche Auswirkung auf verschiedene Nrf2-abhängige Gene haben? c) Beeinflusst AMPK auch die Chromatinlandschaft in der Nachbarschaft von Nrf2-anhängigen Genen,z.B. durch veränderteZugänglichkeit der DNA Information für die Transkriptionsmaschinerie oder veränderte Rekrutierung von positiven und negativen Regulatoren? Das Projekt soll neuartige Erkenntnisse liefern, wie das noch unvollständig verstandene koordinierte Zusammenspiel zwischen zellulärem Energiehaushalt und oxidativer Stressresistenz von Statten geht, das mit steigendem Alter und chronischen Erkrankungen mehr und mehr zum Erliegen kommt. Die Arbeiten sollen einerseits Antworten auf fundamentale Fragen der Zellbiologie und Genregulation, andererseits mögliche Ansatzpunkte für die zukünftige rationale Entwicklung neuer Medikamente oder Diätempfehlungen für ein gesundes Altern liefern.