Lipidbedarf der Autophagie beim Altern

Autophagie ist ein zellulärer Prozess des Nährstoffrecyclings und der Stressabwehr und rückt immer mehr in den Mittelpunkt der Erforschung neuer Strategien gegen das Altern und zur Vorbeugung altersbedingter Krankheiten. Die Autophagie wird durch den Stoffwechselzustand von Zellen gesteuert. So hängt ihre Regulation von Veränderungen des Aminosäure- und/ oder Zuckerstoffwechsels ab. Über die Rolle des Lipidstoffwechsels bei der Regulation der Autophagie ist viel weniger bekannt, obwohl gerade Lipide als Teil von autophagischen Membranen, Signalmolekülen und Substrat der Autophagie für dessen Regulation von zentraler Bedeutung sind. In diesem Projekt werden wir in einerZusammenarbeit mit (inter)nationalen Forschungsgruppen genetisch veränderbare Modellsysteme (die Bäckerhefe Saccharomyces cerevisiae und die Fruchtfliege Drosophila melanogaster) verwenden, um die Rolle von Lipiden und deren Stoffwechsel bei der Regulation der Autophagie während des Alterns besser zu verstehen. Wir wollen die spezifischen Arten von Lipiden identifizieren, die für die Aktivierung der Autophagie, die Bildung und Reifung der sog. Autophagosomen (die Organellen, die autophagische Substrate für den Abbau im Magen der Zelle transportieren) und für deren anschließenden Abbau im Lysosom/Vakuole erforderlich sind.Wir wollendie Stoffwechselwege charakterisieren, die für die Bildung dieser Lipide verantwortlich sind, und deren Interaktion mit der autophagischenMaschinerieverstehen.Ein effizienter autophagischer Flux einschließlich des Abbaus von Autophagosomen im Lysosom/Vakuole ist erforderlich, um das Recycling von Nährstoffen und eine erfolgreiche Entgiftung potentiell schädlicher Substrate (wie defekte Eiweiße, Proteinaggregate oder nicht mehr funktionelle Mitochondrien) zu ermöglichen. Schließlich werden wir anhand von Hefe- und Fliegenmodellen der sog. Lipodystrophie die Auswirkungen von Störungen im Lipidhaushalt auf Autophagie und Alterung charakterisieren. Mit verschiedenen Strategien zur Lipidergänzung sollen Störungen im Lipidhaushalt wieder verbessert und die autophagische Kompetenz von Zellen wiederhergestellt werden. Die Behandlungen mit spezifischen Lipiden werden dann auf ihre Auswirkungen auf Lebens- und Gesundheitsspanne während des Alterns hin getestet.