CDHR5 Funktionen in der Darmbarriere und Entzündung

Entzündliche Darmerkrankungen wie Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa sind weltweit auf dem Vormarsch und stellen einen Risikofaktor für die Entwicklung von Darmkrebs dar. Nach derzeitigem Kenntnisstand entstehen entzündliche Darmerkrankungen durch ein komplexes Zusammenspiel von Genetik und Umweltfaktoren, einer fehlregulierten Immunantwort und einer krankmachenden Veränderung der Darmmikroflora. Allerdings ist derzeit unklar, welche Faktoren Ursache oder Folge der Erkrankung sind. Es wird seit langem vermutet, dass die Darmbarriere (Undurchlässigkeit des Darmepithels für Keime) eine wichtige Rolle bei der Verhinderung von entzündlichen Darmerkrankungen spielt. Eine intakte Darmbarriere ist von mehreren Faktoren abhängig. Durch Schleimproduktion wird der Zugang von Keimen zu den Darmepithelzellen generell limitiert. Durch Zell-Zell Verbindungen wird ein Durchquetschen von Keimen zwischen zwei Epithelzellen verhindert. Durch Mikrovilli (oberflächliche Ausstülpungen der Epithelzellmembran) entsteht eine Art Bürstensaum der Keime beim Eindringen in die Epithelzellen behindern soll. Wir vermuten, dass Veränderungen des Bürstensaums unter Stressbedingungen Darmentzündungen auslösen können. Diese Hypothese soll in einem Mausmodel untersucht werden das keinen intakten Bürstensaum besitzt. Wenn sich unsere Hypothese bestätigt hätten wir einen ursächlichen Mechanismus für die Entstehung von Darmentzündungen entdeckt.

In Österreich leiden etwa 0,5% der Bevölkerung an einer chronisch-entzündlichen Darmerkrankung mit steigender Tendenz. Die Krankheit ist mit Bauchschmerzen, Übelkeit und Durchfall verbunden und die Betroffenen sind im Alltag oft stark eingeschränkt. In schweren Fällen muss sogar ein Teil des Darms operativ entfernt werden. Die Ursachen für die chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen sind, trotz massiver Anstrengungen in der Forschung, noch weitgehend ungeklärt. Im Rahmen des FWF Projektes P35069 wurde nun ein möglicher Auslöser entdeckt. Die Forschungsgruppe um Robert Eferl vom Zentrum für Krebsforschung der Medizinischen Universität Wien hat herausgefunden, dass ein bestimmtes Protein namens CDHR5 bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen reduziert ist. Dieses Protein befindet sich an der Oberfläche von Darmepithelzellen im sogenannten Bürstensaum. Der Bürstensaum ist eine Ansammlung von Zellausstülpungen, den Mikrovilli, die die Oberfläche des Darms massiv vergrößern. Eine Reduktion von CDHR5 führt zu einer Unordnung der Mikrovilli, und erleichtert damit das Eindringen von Darmbakterien in das Darmepithel. In Verbindung mit einer ungesunden Ernährungsweise, die eine weitere Barrierefunktion des Darmes, nämlich die Ausbildung einer schützenden Schleimschicht beeinträchtigt, könnte ein ungeordneter Bürstensaum zu einer chronisch-entzündlichen Darmerkrankung führen. Tatsächlich konnten die Forscher zeigen, dass die Deletion des CDHR5 Proteins in Mäusen zu einer Unordnung des Bürstensaums führt, und die Entwicklung einer entzündlichen Darmerkrankung fördert. Diese Entdeckung bietet einen neuen möglichen Ansatzpunkt für die Entwicklung einer Therapie.