HDAC1-Rolle in der T-Zell-Erschöpfung bei chronischem Infekt

Zytotoxische T-Zellen sind ein wesentlicher Bestandteil unseres Immunsystems und spielen eine zentrale Rolle bei der antiviralen und antitumoralen Immunantwort. Bei einer Virusinfektion oder der Entstehung eines Tumors vermehren sich zytotoxische T-Zellen rasch und üben eine zytolytische (d.h. zelltötende) Funktion aus, um infizierte Zellen oder Tumore zu eliminieren. Wenn Infektionen jedoch chronisch werden oder Tumore progressiv wachsen, verlieren die zytotoxischen T-Zellen allmählich ihre Funktionalität und zeigen schwache Gedächtnisreaktionen, was allgemein als "T-Zell- Erschöpfung" bezeichnet wird. Während die Erschöpfung der T-Zellen die durch Immunreaktionen ausgelöste Pathologie einschränkt, beeinträchtigt sie die zytolytische Funktion der Zellen, was zu einer Verschlimmerung der Krankheiten führt. Daher ist das Verständnis der molekularen/zellulären Mechanismen, die der T-Zell-Erschöpfung zugrunde liegen, ein wichtiges Thema in der Immunologie und von großer Bedeutung für die klinische Forschung an chronischen Infektionen, Tumore und Autoimmunkrankheiten. In diesem FWF-Projekt wollen wir die Rolle der Histon-Deacetylase 1 (HDAC1) bei der Erschöpfung von T-Zellen aufklären. HDAC1 vermittelt die Deacetylierung von Histonen und reguliert dadurch die Genexpression während verschiedenen biologischen Prozessen. Anhand eines Mausmodells für chronische Virusinfektionen werden wir die Auswirkungen einer HDAC1-Deletion auf die Erschöpfung der T-Zellen umfassend analysieren, einschließlich des Virustiters und der virusinduzierten Immunpathologie. Darüber hinaus werden wir modernste Techniken wie die Einzelzell-RNA-Sequenzierung und den ATAC-seq-Assay (Assay for Transposase-Accessible Chromatin using sequencing) einsetzen und dadurch die molekularen Mechanismen aufdecken, durch die HDAC1 die T-Zell-Erschöpfung kontrolliert. Wir erwarten, dass unser Projekt neue Erkenntnisse über die molekularen/zellulären Mechanismen der T-Zell-Erschöpfung liefern und damit zu einem besseren Verständnis unseres Immunsystems beitragen wird. Da derzeit eine Reihe von HDAC-Inhibitoren klinisch untersucht werden, könnten die Erkenntnisse aus unserer Studie in eine präzisere Interpretation solcher klinischen Studien und in innovative Ansätze zur Bekämpfung von Virusinfektionen und Tumoren umgesetzt werden.