Regulation von TRPV6 durch PIP2 Lipide des Paralipidom

Der TRPV6-Ionenkanal gehört zu einer größeren Familie von Kanälen, den sogenannten TRP-Kanälen, die für die Erkennung verschiedener Reize im Körper verantwortlich sind. TRPV6 steht für Transient Receptor Potential Vanilloid subfamily member 6. Der TRPV6-Ionenkanal ist ein Protein in menschlichen Zellen, das wie ein Tor für Ionen fungiert. Ionenkanäle sind eine Gruppe von Proteinen, die eine kontrollierte Ionenpermeation durch die ansonsten undurchlässige Zellmembrane ermöglichen. TRPV6 ist selektiv für Kalziumionen, welche intrazellulär als Signalmoleküle zur Regulierung der Zellfunktion dienen. TRPV6 kommt in verschiedenen Geweben vor, darunter Haut, Eierstöcken, Nieren, Verdauungstrakt, Knochen und Gehirn. Zu den Schlüsselaufgaben der TPRV6-Kanäle gehören die Kalziumabsorption im Darm und die Aufrechterhaltung des Kalziumspiegels. Kalzium spielt jedoch auch eine wichtige Rolle bei vielen zellulären Prozessen, einschließlich Muskelkontraktion, Nervensignalen und Zellwachstum. Ein so breites Spektrum wichtiger Funktionen erfordert auch eine präzise Regulierung. Das aktuelle Wissen über die TRPV6- Regulation steckt noch in den Kinderschuhen, während die mit TRPV6-Störung verbundenen Krankheiten deren Erforschung verlangen. In diesem Projekt erarbeiten wir die Wissensbasis, mit welcher in Zukunft hoffentlich Patienten geholfen werden kann. TRPV6 spielt eine grundlegende Rolle bei verschiedenen Erkrankungen, wie z. B. nicht alkoholabhängiger Pankreatitis, Nierensteinbildung, Skelettanomalien und Krebs. Das Ziel dieses Forschungsprojektes besteht darin, die noch unbekannte Regulierung von TRPV6 durch das Paralipidom aufzudecken, vor allem durch die Lipid-Spezies PIP2. Mit Paralipidom beschreiben wir die Membranlipidumgebung in unmittelbarer Nähe des TRPV6-Kanals. Wir konnten kürzlich zeigen, dass eine beeinträchtigte TRPV6-Funktion mit einer veränderten regulatorischen Lipidbindung verbunden sein kann, da sie zu einer veränderten Kanalaktivität und -empfindlichkeit führt, was auf eine direkte Kopplung hindeutet. PIP2 ist ein seltenes Lipid der Zellmembran, das nur in einer Konzentration von 12 % vorhanden ist. Es ist jedoch von besonderer Bedeutung, da es von Zellen zur Regulation von Membranproteinen, einschließlich TRPV6, verwendet wird. Wie die PIP2-Bindung die Funktion des Kanals reguliert, ist unbekannt. Wir wollen diesen Mechanismus aufdecken, indem wir folgende Fragen stellen: Wo bindet PIP2? Wie entsteht ein Signal durch die PIP2-Bindung? Über welchen Weg wird das Signal zur ionenleitenden Pore den Kanals weitergeleitet. Wie wird die Kanalregulierung bewerkstelligt, die für eine normale Zellfunktion erforderlich ist. Um diese Ziele zu erreichen, werden wir eine Reihe von Methoden kombinieren, die theoretische Ansätze mit Simulationstechniken und künstlicher Intelligenz (KI) nutzen und parallel dazu experimentelle Ansätze aus der Elektrophysiologie und der Kalziumbildgebung nutzen, um die TRPV6-Funktion zu quantifizieren.