Therapeutische Inhibition von NOX4-generierten ROS in Prostata-Erkrankungen

Die stromale Gewebsreorganisation bedingt durch eine Transdifferenzierung von Fibroblasten zu Myofibroblasten ist ein zentraler Mechanismus der Pathogenese der Benignen Prostata Hyperplasie (BPH) sowie des Prostatakarzinoms (PCa), zwei der häufigsten Erkrankungen des alternden Mannes. Als induzierender Stimulus für die Gewebsreorganisation wird dabei die erhöhte Transforming Growth Factor beta 1 (TGFß1) Sekretion des erkrankten Drüsenepithels angenommen. Wir konnten kürzlich zeigen, dass TGFß1 induzierte Transdifferenzierung über erhöhte Konzentrationen von Reaktiven Sauerstoffspezies (ROS), welche von der NADPH oxidase 4 (NOX4) generiert werden, vermittelt wird. Unterstützt wird dieser Prozess von einer gleichzeitigen Herabregulation von Selen-haltigen ROS-beseitigenden Proteinen, einschließlich Selenoprotein P Plasma 1 (SEPP1). Die Zugabe von exogenem Selen stellt die ROS-beseitigende Aktivität der Selenoenzyme wieder her, was zu einer Inhibition beziehungsweise einer Reversion der Transdifferenzierung führt. Das vorgeschlagene Projekt zielt darauf ab, die Auswirkung der dysregulierten stromalen Redoxhomöostase auf die Entstehung / Progression der BPH und des PCa zu bestimmen. Dazu werden die stromalen NOX4 und SEPP1 Konzentrationen in BPH/PCa Tissue- Microarrays quantifiziert um mögliche Korrelationen mit klinischen Parametern wie Krankheitsstatus, Progress und Outcome zu identifizieren. Zusätzlich wird die subzelluläre Lokalisation der NOX4 in primären humanen Prostatastromalzellen (PrSCs) aufgeklärt werden. In weiterer Folge sollen die oxidativen Targets von NOX4, welche zu einer Aktivierung der c-Jun N-terminalen Kinase und nachfolgender Transdifferenzierung führen, identifiziert werden, und deren Funktion als Signalüberträger der Transdifferenzierung in Hinblick auf ihre Eignung als therapeutische Targets charakterisiert werden. Der Einfluss der dysregulierten stromalen NOX4 auf BPH und PCa Epithelzellen wird mittels konditionierten Zellkulturmedien sowie Co-Kulturen von PrSCs mit Prostataepithelzellen untersucht. Die gewonnenen Erkenntnisse werden in vivo mit kombinierten Stromal- /Epithelzell Xenotransplantationen validiert. Dabei wird der Einfluss der dysregulierten stromalen NOX4 auf die Transplantat Entwicklung und die Progression der Erkrankung bestimmt. Darüberhinaus wird die therapeutische Anwendbarkeit von NOX Inhibitoren und Selenverbindungen in vitro und in vivo evaluiert. Zusammenfassend erwarten wir uns, dass das vorgeschlagenen Projekt zu einem besseren Verständnis der dysregulierten Interaktion von Stroma und Epithel in der Pathophysiologie der alternsbedingten Prostata-Erkrankungen führt und das Potential der NOX4 als neues Target zur Behandlung / Vorbeugung von BPH und PCa aufzeigt.

Hintergrund: Prostatakrebs ist eine der Hauptursachen für den Krebstod bei Männern in westlichen Ländern. Bei der Tumorentwicklung, der Progression und der Reaktion auf eine Therapie spielt die unmittelbare Umgebung im Gewebe, das sogenannte Stroma vor allem die aktivierten Tumor-assoziierten Fibroblasten (CAFs) eine entscheidende Rolle. In früheren Arbeiten konnte die Projektleiterin zeigen, dass das Expression des stromalen-spezifischen Enzyms NADPH oxidase 4 (Nox4), das Reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) generiert, eine entscheidende Rolle bei der Fibroblastenaktivierung spielt. Dieses Projekt zielte darauf ab, der spezifische Beitrag der Tumor-Mikroumgebung und Nox4 auf der Fibroblastenaktivierung und Tumorwachstum zu erforschen. Methoden und Strategie: Benigne sowie auch tumor-assoziierte stromale Zellen wurden direkt aus Prostatagewebe, das im Zuge einer Krebstherapie entfernt wird, gewonnen und bildeten die Grundlage für dieses Projekt. Ergebnisse: Die Projektleiterin konnte zeigen, dass das Nox4 Expression beim lokalisierten sowie auch metastatischen Prostatakarzinom im Stroma signifikant erhöht ist und mit Merkmalen eines aggressiven Tumors assoziiert ist. Darüberhinaus wurden die Aktivierung der Fibroblasten sowie auch ihre fördernde Auswirkungen auf das Wachstum und Migration von Prostatakarzinomzellen durch ein Nox4 Inhibitor gehemmt. Zusammenfassend zeigen diese neu gewonnenen Erkenntnisse, dass das Nox4 in Stroma-Zellen eine kritische Rolle in der Aktivierung von Fibroblasten spielt, die wiederum umgebendes Epithel- und Tumorgewebe modulieren. Der Nox4 Inhibitor sollte weiter im Detail erforscht werden, um sein therapeutisches Potential als Ergänzung zur aktuellen Behandlungsstrategien beim Prostatakrebs zu untersuchen.